Malattie metaboliche innate

Slides:



Advertisements
Presentazioni simili
( legge P.M.A. 40/2004 ) DIAGNOSI GENETICA PREIMPIANTO ( DGP )
Advertisements

Un lattante con ipertono
Identificazione di fattori di rischio genetici
Estensione dell’analisi Mendeliana
FIBROSI CISTICA O MUCOVISCIDOSI
GENETICA CATTEDRA di PEDIATRIA PREVENTIVA e SOCIALE
Introduzione al Metabolismo
Autosomiche Dominanti
INDICAZIONI ALLA DIAGNOSI PRENATALE
Dott.ssa L.L. Mazzarelli & Prof. P. Martinelli
SCREENING NEONATALI M. Caruso Dipartimento di Pediatria Università di Catania Azienda Ospedaliero Universitaria Policlinico-Vittorio Emanuele.
Stud. Med. IV anno Perché si insiste sui Fattori di Rischio Fattori di Rischio e Prevenzione.. Chi li causa, dove e cosa cerchiamo.. Alcuni si.
Giornata Mondiale del Rene 13 marzo 2008 Incontro Regionale Ore Centro Incontri Regione Piemonte Corso Stati Uniti 23 - Torino Tutta la cittadinanza.
quello che lo specializzando fa...
MINIMASTER ELETTROCARDIOGRAFIA
Principali difficoltà nello studio dei caratteri genetici nell’uomo
IL RUOLO STRATEGICO DEL MEDICO DI MEDICINA GENERALE
APPROCCI EMERGENTI.
Dalla diagnosi alla vita normale “Il Laboratorio nella Celiachia”
La Malattia di Gaucher ANTONINO GIUFFRIDA.
Genetica dei caratteri complessi
Riconoscere le mamme depresse; è utile lo screening ?
Caratteri complessi Vincenzo Nigro Dipartimento di Patologia Generale
ATROFIA MUSCOLARE SPINALE
Distrofia dei cingoli (LGMD)
La genetica di popolazioni
FAQ CONVEGNO ASSOCIAZIONE ITALIANA GAUCHER Bologna, Maggio 2013
Cap. 10 La genetica mendeliana pp
Canale A: Prof. Malavasi
AVVISO Il materiale riportato in queste diapositive è di esclusiva proprietà del Prof. Liborio Stuppia. La pubblicazione.
La classe III D del liceo scientifico classico e pedagogico “Leonardo da Vinci” di Terracina presenta : La fibrosi cistica.
Difetti congeniti del metabolismo III
Gli alunni della classe 3^C della S. M. S. Griffini a. s
Percorsi personalizzati in ostetricia
Facoltà di Medicina e Chirurgia Scuola di Specializzazione in Genetica Medica Dottorato di Ricerca in Malattie Genetiche dellEtà Centro di Riferimento.
LS Genetica e Biologia Molecolare Corso di Metodi e Sistemi in genetica a.a / Progetto di didattica della genetica: identificazione di un carattere.
Le origini della genetica umana
Cardiomiopatie / Miocarditi
IPOSOMIA G. Chiumello Centro di Endocrinologia dell’ Infanzia e dell’ Adolescenza, Università Vita-Salute San Raffaele, Milano.
VELOCITA DI RISPOSTA E PRECISIONE 1° definizione La velocità di risposta di un sistema è la velocità con cui il transiente va a zero e rimane solamente.
Consulenza genetica: definizione
FOLLOW UP DEL NEONATO DONATORE
Cerbone M, Di Mase R, Di Pinto R, D’Onofrio G, Moracas C, Salerno M
Valutazione della sicurezza dei vaccini Piano Nazionale di eliminazione del morbillo e della rosolia congenita
Dalla traduzione letterale, il termine “atassia” indica un disordine, nonché una condizione dis-ordinata, priva di ordine e coordinazione muscolare. L'assenza.
L’ACIDO BUTIRRICO: UN NUOVO COMPONENTE DEL LATTE MATERNO IN GRADO DI PREVENIRE IL RISCHIO DI INFEZIONI NEL NEONATO Annalisa Passariello 1,2, Lorella Paparo.
Difetti congeniti del metabolismo II
La genetica.
MALATTIE DA ESPANSIONE (instabile) DI BREVI TRATTI RIPETUTI
L'APPROPRIATEZZA IN MEDICINA DI LABORATORIO IN OTTICA EBM
Tumore alla prostata Domen Toš 3.D 2008/2009. Prostata  una ghiandola  presente solo negli uomini  dimensioni di una noce  è situata dietro l'intestino.
Aritmie cardiache.
UN GENE UNA MALATTIA ETEROGENEITÀ GENETICA TEST DI COMPLEMENTAZIONE
La struttura produttiva del settore
PREVENZIONE SECONDARIA: SCREENING. sensibilità a/a+c specificità d/b+d prevalenza a+c/N valore predittivo + a/a+b valore predittivo – d/c+d m.
PREVENZIONE SECONDARIA: SCREENING. sensibilità a/a+c specificità d/b+d prevalenza a+c/N valore predittivo + a/a+b valore predittivo – d/c+d m +
SLA malattia del motoneurone; Lou-Gehrig's Disease;
Esercitazione di Genetica - 5
COLTURE IN VITRO DI CELLULE
Laura e Michele (II-5 e II-6) si conoscono ad una lezione su una malattia metabolica ereditata come un carattere autosomico recessivo. Entrambi hanno.
ANDAMENTO EPIDEMOLOGICO ED ESPRESSIONE DELLA MALATTIA DIABETICA IN TRENTINO Dott.sa V.Cauvin Dott.sa M.Bellizzi Dott.sa A.Di Palma U.O di Pediatria Osp.S.Chiara.
Test Prenatale Non Invasivo NIPT – PGT2 PGT1 Property of Lamberto Camurri Ph.D. Benvenuti State entrando nel percorso NIPT, test non invasivi di previsione.
Cause delle alterazioni dell’equilibrio di Hardy- Weinberg Accoppiamento assortativo Accoppiamento assortativo Mutazioni Mutazioni Migrazioni Migrazioni.
Corso di Biochimica Clinica Diagnosi Molecolare di Fibrosi Cistica Giuseppe Castaldo, anno accademico
Promozione di screening pediatrici per la diagnosi precoce di malattie invalidanti Piano della Prevenzione Regione Emilia Romagna Modena, 3 novembre.
I DISTURBI DA TIC. I TIC SONO MOVIMENTI O GESTI O VOCALIZZAZIONI - INVOLONTARI ed AFINALISTICI- CHE INTERROMPONO IL NORMALE SVOLGIMENTO DI UN’AZIONE O.
DIMENSIONE DEL PROBLEMA OLTRE DI DECESSI PREMATURI ALL'ANNO PER TUMORI E MALATTIE CARDIOVASCOLARI 350/ solo in ITALIA.
Esercizio no 1 Si scriva un VI per:
Il test di screening Soluzioni esercizio 1-2 FPCD CA mammella
High Rate of Advanced Adenoma Detection in 4 Rounds of Colorectal Cancer Screening With the Fecal Immunochemical Test  Sergio Crotta, Nereo Segnan, Simona.
Transcript della presentazione:

Malattie metaboliche innate

Cosa sono le malattie metaboliche Errori del metabolismo Frequenza of 1/200 o meno Detection: screening o sintomi Genetica: recessive, X-linked, mitochondriali, dominanti Possono essere trattabili o no

Periodo dell’insorgenza iniziale Neonatale (<28 giorni di età) Infanzia (1 mese a 1 anno) fanciullezza Adolescenza Adulta

Presentazione clinica Alterazioni Neurologiche , convulsioni, coma Compromissione di diversi organi Acidosi Iperammonemia SIDS/ALTE apparent Life-Threatening Event (ALTE) and Sudden Infant Death Syndrome (SIDS): Mancato sviluppo Malformazioni Disfunzioni renali o epatiche

Organomegalia Anomalie ematologiche Coinvolgimento degli arti Regressione o ritardo nello sviluppo Aggressione Sintomi psichiatrici Asintomatica

Pensare a una malattia metabolica se : Insorgenza: Ore a Giorni Con: Scarsa alimentazione o vomito Ipotonia / Ipertonia Letargia -- Stupore-- Coma convulsioni Apnea, Tachipnea o Iperpnea Odore inusuale (Urina, respiro, pelle, Cerume)

Approccio al neanato malato considerare sempre la possibilità di una malattia metabolica Test iniziali: gas nel sangue, Anioni, Glucosio, Chetoni, Ammonio, Lattato Interrompere la dieta proteica Prendere il massimo delle calorie dal glucosio Test secondari : Amino Acidi nel plasma, Lattato/piruvato, Carnitina, Acidi organici nelle urine, Acido orotico

Test di laboratiro di base: glucosio, elettroliti Diagnosi critica: coma,convulsioni, stress respiratorio, collasso cardiovascolare Test di laboratiro di base: glucosio, elettroliti Gas nel sangue arteioso, ammonia, urine ipoglicemia Acidosi metabolica Maggiori Anomalie Nessuna anomalia iperammonemia Chetosi

Principali anomalie Ipoglicemia Iperammonemia Ossidazione acidi grassi (ciclo carnitina) Disordini metab. zuccheri Ipoglicemia Campioni critici sangue: insulina, GH, cortisolo 3OHB/AcAc, FFA, lattato Urina: acidi organici, Substanze riducenti Iperammonemia Difetti ciclo urea (ciclo carnitina) Campioni critici sangue: amino acidi Urina: acido orotico

Principali anomalie Acidosi metabolica Aciduria organica Acidosi lattica Sangue: amino acidi, lattato Urine: Acidi organici CSF (fluido cerebrospinale): lattato Campioni critici **Chetosi (DNPH) Urine a sciroppo d’acero Sangue: amino acidi Urina: Acidi organici Campioni critici Dinitrofenilidrazina (DNPH): test per la presenza di chetoacidi

Principali anomalie Nessuna anomalia Organica aciduria, Iperglicemia non chetotica, Sulfito ossidasi, Malattie da neurotrasmettitori Sangue: amino acidi, lattato Urine : acidi organici CSF: lattato, neurotrasmettitori Campioni critici

NKH :iperglicemia non chetotica GSD: glicogenosi FAO: ossidazione acidi grassi MSUD: urine a scirpoo d’acero Modified from J-M Saudubray, MMBID 2001

CHETOSI chetosi - Acidosi metabolica + acidosi Ipoglicemia da digiuno Glucosio normale Ipoglicemia da digiuno Chetoacidosi (vedi acidosi) Chetosi intermittente permanente +epatomegalia Iperlatticidemia Post-prandiale -epatomegalia SCAD SCHAD Dieta ricca di MCT Difetti chetolisi Gliocgenosi III,VI,IX Def. Gliocogeno sintetasi Ipoglicemia chetotica Difetti chetolisi SCHAD, MCAD Deficit glicogenosintetasi

ACIDOSI GSD 1 glicogenosi tipo I PDH piruvico deidrogenasi PC piruvico carbossilasi KGD chetoglutarato deidrogenasi MCD carbossilasi multipla TCA ciclo ac. Tricarbossilici RTA acidosi tubulare renale ACIDOSI Acidosi metabolica +chetosi -chetosi iperglicemia Alta NH3 Bassa/ norm NH3 normoglicemia ipoglicemia Lattato alto normale Diabete Difetti chetolisi Gluconeogenesi Cat. Resp. Gluocosio basso Difetto PDH (epatomegalia) Gluocosio normale Difetti: PC KGDH Difetti cat. Resp. Aciduria Organia (PA,MMA,IVA) MSUD Defetti Chetolisi Aciduria organica Deficit SCAD RTA tipo I e II MMA PA IVA Difetti Metab FA G-6-P FBP

ACIDEMIA LATTICA 10< >30

IPERAMMONEMIA citrullina

Malattie metaboliche specifiche Difetti del metabolismo degli zuccheri Difetti del metabolismo degli amino acidi Difetti del metabolismo degli acidi grassi Difetti del metabolismo dei nucletidi Difetti del metabolismo energetico …………………………..

DIFETTI DEL METABOLISMO DEI CARBOIDRATI

GLICOGENOSI: difetti del metabolismo del glicogeno

piruvato Alanina Iperalaninemia GLICOGENOSI TIPO I: ACETIL-CoA piruvato Glucosio-6-P GLICOGENO ACIDI GRASSI GLUCOSIO ACIDO LATTICO C. kREBS GLICOGENOSI TIPO I: DEFICIENZA DI GLUCOSIO-6-FOSFATO FOSFATASI IPOGLICEMIA IPERLATTICIDEMIA IPERLIPIDEMIA IPERURICEMIA Alanina Iperalaninemia

deficit dell’enzima deramificante Glicogenosi tipo III: deficit dell’enzima deramificante GLICOGENO GLUCOSIO-6-FOSFATO Acido piruvico Acetil-CoA GLUCOSIO Acido lattico 2 3 ACIDI GRASSI CORPI CHETONICI C. kREBS 2. FOSFORILASI E FOSFORILASI CHINASI B 3. ENZIMA DERAMIFICANTE GLUCONEOGENESI CHETO- GENESI

Difetti del metabolismo del fruttosio Fruttosuria essenziale Intolleranza ereditaria al fruttosio Deficit della fruttosio 1,6-difosfatasi

Intolleranza ereditaria al fruttosio: deficit dell’alodolasi B GLICOGENO G-1-P G-6-P F-6-P F-1,6-dP GAH-3-P 1,3-dPGA GAH F-1-P fruttosio sorbitolo DHA-P ATP ADP fruttochinasi Aldolasi B Blocco della glicogenolisi epatica Blocco della gluconeogenesi (Molto attiva) piruvato AMP IMP AMP deaminasi Pi GTP Acido urico GTP e Pi vengono sequestrati; Diminuisce l’inibizione su AMP deaminasi; Aumenta demolizione di IMP e Acido urico

Difetti del metabolimso del galattosio: defcit della galattochinasi deficit della galattosio-1-fosfato-uridiltrasferasi galattitolo Aldoso reduttasi

Difetti del metabolismo energetico Difetti del metabolismo del piruvato e ciclo di Krebs Difetti dell’ossidazione degli acidi grassi Difetti della catena respiratoria

Difetti ossidazione acidi grassi 1 2 3 4 Acetil-CoA Corpi chetonici CACT CPT I carnitina acilcarnitina CoASH Acil-CoA Membrana mit. Int. Membrane mit. esterna ß-osidazione CPT II Acil-CoA DH 3-OH acil-CoA DH Trasferimento di elettroni 1 2 3 4 Corpi chetonici Acetil-CoA

Pazienti con il deficit della traslocasi ipoglicemia ipochetosi -iperammonemia -aciduria dicarbossilica diminuzione della carnitina libera aumento della carnitina esterificata debolezza muscolare episodi di coma indotti da digiuno aritmia cardiaca (aumento delle acilcarnitine) epatomegalia diminuzione dell’attività del trasportatore della carnitina diminuzione dell’ossidazione degli acidi grassi attività normale della CPT I e della CPT II attività normale degli enzimi di b-ossidazione

Ipochetosi: scarsa prduzione di corpi chetonici Aciduria dicarbossilica: ossidazione di alcuni acidi grassi Iperammonemia: la diminuzione di acetil CoA porta alla diminuzione di acetil-glutammato, attivatore allosterico della carbamilfosfato sintetasi Ipoglicemia: rapida diminuzione del glicogeno mancata attivazione della gluconeogenesi Il deficit della CPT II e in parte della CPT I provoca gli stessi problemi del deficit della traslocasi della carnitina

Diefetti del metabolimo degli amino acidi Iperfenilalaninemie e fenilchetonuria (PKU) Tirosinemie alcaptonuria

Metabolismo della fenilalanina e tirosina Fenilalanina Fenilpyruvico ac. Fenilketonuria (Fenilalanina idrossilasi) Tirosina Dopa Dopamina (Tirosinasi idrossilasi) Tirosinemia II (Tirosina aminotransferasi) Paraidrossi Feenilpiruvico ac. (Paraidrossi fenilpyruvico ossidasi) Omogentisico ac. Alkaptonuria (Omogentisico acid ossidasi) Maleilacetoacetico ac Fumarilacetoacetico ac Tirosinemia I (Fumarilacetoacetato idrossilasi) Fumarico ac. + Acetoacetico ac. albinismo

Aciduria organica degli amino acidi a catena ramificata (malattie delle urione a sciroppo d’acero) Blocco delle deidrogenasi Aciduria isovalerica (IVA) Aciduria propionica (PA) Aciduria metilmalonica (MMA)

Difetti del ciclo dell’urea

Iperammonemia Intervallo normale Neonati 64 - 107 mmol/L Adulti 13 - 34 mmol/L Presentazione neonatale Letargia, Anoressia, Vomito, Apnea, convulsioni, Coma, spesso fatale Infantile --ritardo sviluppo,convulsioni, Atassia, Epatomegalia, Atrofia cerebrale Stress/Febbre/

N Defcit conc.aa. Ac orotico Deficienza della carbamilfosfato sintetasi glutamina N alanina citrullina arginina Deficienza della ornitina transcarbamilasi glutamina Deficienza della argininsuccinico sintetasi citrullina (citrullinemia) arginina Deficinenza della argininsuccinico liasi citrullina (aciduria argininsuccinica) acido arginsuccinico Deficienza della arginasi arginina (iperargininemia) Deficienza dellaN-acetilglutammato glutamina Sintetatsi Alanina N

Riutilizzazione e catabolismo delle basi puriniche e pirimidiniche blue-catabolismo rosso-vie di recupero

Disordini del metabolismo delle Purine Sindrome di Lesch-Nyhan Deficiencineza della Ipoxantina-Guanina Fosforibosiltransferasi (HGPRT) Accumulo di acido urico Sintomi SNC: movementi incontrollati, spasticità, self-mutilazione Deficienza dell’Adenosina Deaminasi (ADA) Perdita della funzione delle cellule B e T; grave compromissione del sistema immunitario

Disordini del metabolismo delle Purine Lesch-Nyhan Syndrome: Severe HGPRT deficiency In addition to symptoms of gout, patients display severe behavioral disorders, learning disorder, aggressiveness and hostility, including self-directed. Patients must be restrained to prevent self-mutilation. Reason for the behavioral disorder is unknown. X-linked trait (HGPRT gene is on X chromosome). Severe combined immune deficiency (SCID): lack of adenosine deaminase (ADA). Lack of ADA causes accumulation of deoxyadenosine. Immune cells, which have potent salvage pathways, accumulate dATP, which blocks production of other dNTPs by its action on ribonucleotide reductase. Immune cells can’t replicate their DNA, and thus can’t mount an immune response.

ADA (adenosine deaminase) Catalizza la deaminazione di adenosina e desossiadenosina in inosina e desossiinosina Mutazioni nel gene dell’ADA causano immunodeficienza (SCID, Severe Combined Immunodeficiency): virtualmente assente attivita’ di linfociti B e T Cure possibili: trapianto di midollo, somministrazione di PEG-ADA bovina

Trial clinico per deficit ADA

Trial clinico per deficit ADA L’espressione di ADA persiste a 12 anni dalla prima infusione di cellule modificate in una delle 2 pazienti trattate: 20% dei linfociti esprimono ancora ADA La 2a paziente ha invece sviluppato anticorpi contro componenti del sistema di infezione (FCS) e ha perso i linfociti trasdotti e l’espressione di ADA

Restraints used to prevent self-mutilation in Lesch-Nyhan patients.

HGPRT Deficiency

Mitochondrial Disorders