MALATTIE NEURODEGENERATIVE

MALATTIE NEUROGENETICHE Definizione: Malattie causate da un difetto di uno o più geni che coinvolgono la differenziazione e la funzione del Neuroectoderma e suoi derivati Tipo 1: Malfunzionamento di un gene espresso nel Neuroectoderma. Tipo 2: Malfunzionamento di un gene non espresso nel Neuroectoderma, ma che provoca manifestazioni neurologiche.

MUTAZIONI Puntiformi Cromosomiche Genomiche Sostituzioni di base Delezioni di base Inserzioni di base Delezioni Duplicazioni Inversioni Traslocazioni Polisomie, soprattutto trisomie (47 cromosomi) e monosomie (45 cromosomi) Le mutazioni possono avvenire sia a livello somatico che a livello germinale. Se cellule mutanti della linea germinale entrano nel processo della fecondazione, la mutazione sarà trasmessa alla generazione successiva

CLASSIFICAZIONE GENETICO-MOLECOLARE • Sindrome di Prader-Willi; • Sindrome di Angelman; • 65% delle distrofie muscolari di Duchenne/Becker; • Sindrome di Miller- Diecker; • Lissencefalia. a) Delezione: • Leucodistrofia x-linked; • Sindrome di Charcot-Marie Tooth tipo 1; • Forme familiari di SLA; • Diversi tipi di CraniostosI b) Mutazioni puntiformi: • Distrofia Miotonica; • Sindrome da ritardo mentale x-fragile; • Atrofia muscolare spino-bulbare; • Malattia di Huntington • Atassia Spino-Cerebellare tipo 1 c) Espansione di un trinucleotide: • Malattia di Parkinson • Malattia di Alzheimer d) Malattie geneticamente eterogenee

DIAGNOSI MUTAZIONALE DELLE MALATTIE GENETICHE Bandeggio cromosomico Analisi citogenetiche FISH Consentono di evidenziare mutazioni cromosomiche e genomiche Southern blotting PCR (Polymerase Chain Reaction) SSCP (Single Straind Conformation Polymorf.) Northern Blotting Analisi molecolari Consentono di evidenziare mutazioni geniche e piccole mutazioni cromosomiche RFLP (polimorfismi di lunghezza dei frammenti di restrizione) Analisi di linkage

Struttura della proteina amiloide

Patogenesi del Morbo di Alzheimer

Target della terapia farmacologica 1 diminuire il disequilibrio delle secretasi 2 diminuire l’accumulo di amiloide 3 aumentare la quantità di acetilcolina 4 diminuire la quantità di glutammato

TERAPIA GENICA La terapia si basa sul trasferimento del gene che controlla la produzione del fattore di crescita delle cellule nervose (NGF) tramite un vettore virale nella parte del cervello che più fortemente e' interessata dalla malattia, il cervello anteriore basale, al fine di ridurre il rischio di danni cerebrali e di accertare la non tossicità della terapia.

MORBO DI PARKINSON Il morbo di Parkinson è una malattia degenerativa che coinvolge principalmente le vie dopaminergiche del sistema nervoso centrale Nigro (pars compacta) – striatale ( movimento; sintomatico) Meso – corticale ( movimento; sintomatico) Meso – limbica ( tono dell’ umore; sintomatico) Tubero-infundibolare (asse ipotalamo-ipofisario; la DOPAmina inibisce la produzione di prolattina; effetti collaterali di alcuni farmaci)

Intra-ipotalamici ( controllo delle funzioni vegetative; sintomatico) Nucleo accessorio del vago, nucleo del tratto accessorio ( controllo delle funzioni vegetative; sintomatico) A livello del bulbo olfattorio (non sintomatico) NOTA Diversi recettori dopaminergici ·        “famiglia D1” (D1 + D5): D1 post-sinaptico ·        “famiglia D2” (D2 + D3 + D4): D2 post-sinaptico, D3 pre-sinaptico (autorecettore), D4 lobo limbico Sono coinvolti altri neuro-trasmettitori

Morbo di Parkinson Neuropatologia Dati epidemiologici Le caratteristiche neuropatologiche del morbo di Parkinson sono la perdita neuronale a livello della substantia nigra, locus coeruleus, nucleo motore dorsale del vago la presenza di inclusioni esosinofile  corpi di Lewy (malattia da corpi di Lewy). Dati epidemiologici L’ età è un fattore di rischio: massimo nella sesta decade, range 40 – 70; i maschi vengono colpiti più frequentemente delle donne.

Sintomi: tremore a riposo, rigidità, bradicinesia Diagnosi: quando ormai l’80% dei neuroni dopaminergici è degenerato Eziologia: a tutt’oggi sconosciuta.

Teoria dei Radicali Liberi Fattori genetici Fattori ambientali Invecchiamento del SNC Neurodegenerazione Teoria dei Radicali Liberi Traumi

STRATEGIE TERAPEUTICHE TERAPIA SINTOMATOLOGICA TERAPIA NEUROPROTETTIVA (Selegilina e Rasagilina) TERAPIA CHIRURGICA (anziani con effetti collaterali importanti da levodopa) TERAPIA CON CELLULE STAMINALI (che differenziano in cellule dopaminergiche) TERAPIA GENICA (dagli U.S.A. un virus contenente il gene per il GABA) ALTRI PRESIDI TERAPEUTICI (terapia dietetica, esercizio fisico, psicoterapia)

Terapia della malattia di Parkinson Farmaci dopaminergici (levodopa) Agonisti dopaminergici Inibitori delle MAOB e delle COMT Amantadina Farmaci anticolinergici