La diagnosi della demenza di Alzheimer

La Demenza è tradizionalmente considerata una entità sindromica (irreversibile, reversibile) clinico-patologica SINTOMI NEUROPSICOLOGICI Amnesia Afasia Agnosia Aprassia SINTOMI NON COGNITIVI SINTOMI COMPORTAMENTALI SINTOMI PSICOLOGICI/PSICHIATRICI STATO FUNZIONALE

etc La sindrome della demenza deve essere distinta da altre sindromi SINDROMI CONFUSIONALI SINDROME DISESECUTIVA SINDROME DEPRESSIVA SINDROMI AMNESICHE SINDROMI AFASICHE Etc…. DIAGNOSI DIFFERENZIALE SINDROMICA DELLA DEMENZA etc

Stato confusionale (“delirium”) un disturbo cognitivo-comportamentale a esordio acuto e decorso oscillante il cui sintomo preminente è rappresentato da un grave deficit dell’attenzione. L’attenzione è una funzione “di controllo” Lo stato confusionale dipende: dalle lesioni strutturali dei substrati neurali dell’attenzione dalle modificazioni dei neurotrasmettitori, soprattutto l’acetilcolina, localizzati nei nuclei troncoencefalici, che modulano lo stato di una vasta gamma di funzioni corticali, cognitive ed emozionali,

Attenzione selettiva Attenzione diffusa

I COMPITI DELL’ATTENZIONE L’attenzione assicura la perseveranza nell’esecuzione di un compito, protegge dall’interferenza degli stimoli esterni, permette di “shiftare” il focus attentivo, quando è necessario, da uno stimolo a un altro. Il paziente confuso riflette nel suo comportamento le conseguenze cliniche di un deficit attentivo, mostrandosi impersistente, distraibile o perseverativo. l’attenzione attiva i magazzini della memoria a breve e lungo termine, per cui il paziente confuso avrà un accorciamento del suo span attentivo, presenterà difficoltà mnestiche e potrà essere disorientato. La compromissione attentiva altera a sua volta lo “stato” di molte funzioni strumentali (linguaggio, prassia, memoria, percezioni).

Il paziente confuso non riesce a mantenere un coerente flusso di pensiero o una coerente sequenza di azioni programmate per raggiungere un determinato obiettivo. Ha difficoltà nell’afferrare il “succo” di un discorso, o il “senso” di una situazione così da rispondere in modo appropriato. Le risposte del paziente confuso sono infatti molto spesso incoerenti o “tangenziali”. Sono presenti deficit cognitivi “strumentali” tra cui emergono i deficit di ragionamento astratto, i disturbi della memoria, le alterazioni del linguaggio (in particolare l’anomia e i disturbi della scrittura), la discalculia, l’aprassia costruttiva, i disturbi visuo-spaziali L’esame neuropsicologico evidenzierà una compromissione diffusa (secondaria) delle funzioni cognitive. (attenzione a non considerare come primari questi disturbi).

Lo stato confusionale è oscillante e si esacerba la notte Valutazione dello stato confusionale

Eziologie multiple alla base dello stato confusionale Patologie sistemiche Patologie internistiche Disturbi metabolici: uremia, encefalopatia epatica, encefalopatia pancreatica, iponatremia, porfiria, ipercalcemia, ipoglicemia, ipossia Disfunzioni endocrine: ipotiroidismo, ipertiroidismo, ipoparatiroidismo, iperparatiroidismo, panipopituitarismo Disturbi carenziali: da vit. B1 (encefalopatia di Wernicke), da carenza di B12, folati, niacina

Delirium, types Core Features Acute onset, short and fluctuant course Variable attention / consciousness Hallucination and illusions Reduced orientation Disturbed behaviour and arousal Altered mood => irritable, angry, disinhibited Disordered sleep-wake cycle Global cognitive impairment Evidence of organic disease Neurological signs (tremor, ataxia and apraxia)

Overlooked Syndromes – Delirium, Causes 1. Post-Operative (10% of major elective procedures) 2. Occult Systemic Disease Infection Hypoxia Metabolic Disorder Cardiovascular Disorder 3. Alcohol Withdrawal 4. Dementia 5. Prescribed Drug Side Effect 6. New Vascular Lesion 7. New Fracture 8. Illicit Drug Intoxication/ Withdrawal 9. Terminal Illness 10. Unknown cause(s) Occult Infections That Present with Delirium Chest Infection Dental Abscess Endocarditis Meningitis Osteomyelitis Sinusitis Tuberculosis Urinary Tract Infection

Farmaci anticolinergici Anticolinergici, antidepressivi, Astinenza da sostanze Alcool, sedativi, ipnotici, oppiacei Patologie multifocali o diffuse del sistema nervoso Trauma cranico, encefaliti, epilessia, vasculiti, emicrania (soprattutto basilare), tumori, sindromi demielizzanti, malattie cerebrovascolari, idrocefalo, ematoma sottodurale Lesioni focali del sistema nervoso Lesioni vascolari dell’emisfero destro localizzate in: giro frontale inferiore; lobulo parietale inferiore; regione mediale temporale Lesioni vascolari bilaterali del giro paraippocampalefusiforme- linguale Infarti del talamo, del ginocchio della capsula interna, del nucleo caudato, del mesencefalo rostrale

Nonostante la diagnosi di delirium sia relativamente semplice, si possono verificare situazioni in cui è necessario effettuare una diagnosi differenziale con altre sindromi che con lo stato confusionale condividono uno o più sintomi. La demenza è forse la condizione morbosa da cui più frequentemente deve venire distinto uno stato confusionale. uno stato confusionale cronico può essere scambiato per una demenza. In questi casi è importante osservare se alcuni o tutti i sintomi si attenuano o scompaiono con il passare del tempo e se vi sono fluttuazioni giornaliere della sintomatologia, dati, questi ultimi, più indicativi di uno stato confusionale che non di una demenza.

Pazienti con disturbi del linguaggio con le caratteristiche dell’afasia di Wernicke possono sembrare confusi, ma un accurato esame della produzione verbale potrà differenziare il linguaggio parafasico di questi pazienti dall’eloquio incoerente proprio del confuso (frutto della sua disorganizzazione del pensiero) insieme alla possibilità – conservata negli afasici – di eseguire con attenzione ordini

LE VARIE DEMENZE SONO CARATTERIZZATE DA SPECIFICI PROFILI CLINICI CHE IDENTIFICANO DIFFERENTI FORME NOSOGRAFICHE Percorso diagnostico “dual-step”: Iniziale identificazione di una sindrome dementigena 2. Criteri clinici specifici per ogni fenotipo di demenza

Criteri diagnostici DSM IV La diagnosi di malattia di Alzheimer in fase sintomatica Una diagnosi su criteri sindromici LA DIAGNOSI DI DEMENZA Criteri diagnostici DSM IV A) Deficit di memoria + almeno uno dei seguenti deficit: afasia, aprassia, agnosia, disfunzione esecutiva B) Questi deficit devono interferire sulle attività sociali e lavorative del soggetto C) I deficit non si manifestano esclusivamente durante uno stato confusionale

La demenza è una entità clinico patologica ma poiché le indagini neuropatologiche non possono essere effettuate in vivo la diagnosi di demenza è essenzialmente probabilistica o possibilistica

La diagnosi di malattia di Alzheimer in fase sintomatica Una diagnosi su criteri clinici specifici I criteri clinici NINCDS-ADRDA del 1984 per la diagnosi di Malattia di Alzheimer, distinguono malattia di Alzheimer probabile, possibile e definita (quest'ultima diagnosticabile solo post-mortem)"

CRITERI DIAGNOSTICI SINDROMICI CRITERI DIAGNOSTICI ANATOMICI  [ IL PERCORSO DIAGNOSTICO NELLA DEMENZA disfunzione cognitiva progressiva amnesica -apratto-agnosico-afasica CRITERI DIAGNOSTICI SINDROMICI CRITERI DIAGNOSTICI ANATOMICI Atrofia delle aree Temporo- parietali DIAGNOSI NOSOGRAFICA di Demenza di Alzheimer

I criteri diagnostici NINCDS-ADRDA e DSM IV sono poco specifici per la DA , utilizzabili solo nella fase sintomatica, non considerano che neuropatologicamente la malattia di Alzheimer può svilupparsi molti anni prima della comparsa dei sintomi, sono basati prevalentemente solo su criteri sindromici-clinici , non prendono in esame i marcatori neuroradiologici e biologici, i test genetici . Nuovo concetto: AD entità clinico-biologica

I NUOVI CRITERI DIAGNOSTICI DELLA DEMENZA DI ALZHEIMER Dubois et al

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Frisoni: La diagnosi precoce di DA,2010

Frisoni: La diagnosi precoce di DA,2010

Frisoni: La diagnosi precoce di DA,2010

IL PERCORSO DIAGNOSTICO NELLA DEMENZA DI ALZHEIMER  [ IL PERCORSO DIAGNOSTICO NELLA DEMENZA DI ALZHEIMER disfunzione cognitiva progressiva amnesica CRITERIO DIAGNOSTICO SINDROMICO CRITERI DIAGNOSTICI ANATOMICI Ipometabolismo aree temporo parietali Atrofia ippocampale CRITERI DIAGNOSTICI EZIOPATOGENETICI Riduzione proteina beta amiloide aumento proteina tau nel liquor ddo DIAGNOSI NOSOGRAFICA di Demenza di Alzheimer

Alterazioni neuropatologiche iniziali della corteccia cerebrale nella malattia di Alzheimer si riscontrano nella regione entorinale, localizzata nelle porzioni anteriori del giro paraippocampale del lobo temporale, numerosi anni (anche 30-40, secondo le stime) prima che siano evidenti i primi sintomi di malattia. Queste modificazioni interessano poi progressivamente altre aree della corteccia cerebrale e specifici gruppi di nuclei sottocorticali. periodo asintomatico Fase preclinica

Mild Cognitive Impairment Possibile fase di transizione tra l’invecchiamento normale e la demenza di Alzheimer in cui i soggetti mostrano disturbi di memoria o deficit in altre funzioni cognitive senza impatto sulle funzioni strumentali né di base ■ Soggetti con deficit isolato di memoria (MCI amnesico) ■ Soggetti con deficit di una o più funzioni cognitive senza disturbo di memoria (MCI-non amnesico) ■ Soggetti con lieve deficit di memoria e deficit in più aree cognitive

STADIO DI AGING ASINTOMATICO DIAGNOSI, PREVENZIONE,TRATTAMENTO DELLA DEMENZA Fase prodromica Fase preclinica Demenza di Alzheimer PREVENZIONE PRIMARIA ESORDIO AD TERAPIA CON FARMACI ANTI -AD AGING NORMALE ASINTOMATICO STADIO DI AGING ASINTOMATICO O PRESINTOMATICO STADIO DI AGING SINTOMATICO DEMENZA NESSUN SINTOMO COGNITIVO ASSENZA DI ALTERAZIONI NEUROPATOLOGICHE BIOMARKERS NEGATIVI NESSUN SINTOMO COGNITIVO INIZIALI ALTERAZIONI DEFICIT DI MEMORIA NEURO PATOLOGICHE DETERIORAMENTO EVIDENTE IN PIU’ DOMINI COGNITIVI DIFFUSE ALTERAZIONI BIOMARKERS POSITIVI MC I non DA (MCI) –AD prodromica (basso) rischio di AD Nessun rischio di AD Assenza di alterazioni neuro patologiche BIOMARKERS POSITIVI BIOMARKERS POSITIVI sviluppo sicuro di AD Mutazioni monogeniche autosomiche dominanti BIO MARKERS NEGATIVI

Storia naturale della DA Pre-DA Lieve-Moderata Intermedia Grave 25 Sintomi cognitivi Disturbi del comportamento 17 Decadi Perdita dell’autosufficienza MMSE 10 Ricovero in strutture sanitarie 5 Morte 2 4 6 8 10 Anni Adattata da Gauthier S. ed. Clinical Diagnosis and Management of Alzheimer’s Disease. 1996.

I FUTURI SVILUPPI DEI NUOVI CRITERI DIAGNOSTICI I marcatori neurobiologici consentono di supportare la diagnosi clinica. Nella fase preclinica maggiore è la necessità di ricorrere al supporto dei marker neurobiologici e neuroradiologici; La diagnosi di demenza in fase precoce o addirittura preclinica sarà sempre più importante via via che si scopriranno nuovi strumenti terapeutici di prevenzione e cura Il futuro della diagnosi è orientato verso l’identificazione di markers biologici e/o di neuroimaging sensibili e specifici per ciascuna delle varie forme di demenza