ENDOCRINOLOGIA SCIENZA CHE STUDIA LE GHIANDOLE A SECREZIONE INTERNA, I LORO PRODOTTI (ORMONI) E GLI EFFETTI DI QUESTI SULL’ORGANISMO, NELLA FISIOLOGIA E NELLA PATOLOGIA 1

Ormone Sostanza biologicamente attiva secreta in circolo da una cellula (cellula endocrina) e capace di regolare le funzioni di un’altra cellula posta a distanza (cellula bersaglio) 2

Stimoli esterni SN A A B Azione biologica H feed-back 3

“Topografia” dell’azione ormonale cellula secernente H vaso sanguigno b b) paracrina a a) autocrina c c) sistemica (endocrina) H 4

Proteine di trasporto H H H H H H H: ormone libero (forma attiva) H H H H Proteine di trasporto specifiche (TBG, SHBG, IGFBP, CBG) (legame ad alta affinità) Albumina, prealbumina (legame a bassa affinità) 5

Spill-over E enzima H1 R1 Effetto 1 Effetto 1 H2 R2 Effetto 2 6

Classificazione chimica degli ormoni • Ormoni proteici o peptidici (ormoni gastroente- rici, ormoni ipofisari, paratormone, calcitonina, etc.) • Ormoni aminoacido-derivati (catecolamine, ormoni tiroidei) • Ormoni steroidei (glicocorticoidi, mineral- corticoidi, ormoni sessuali) • Ormoni derivati dagli acidi grassi (prosta- glandine, etc.) 7

Recettore di superficie Recettore attivato Recettore inattivo H azione Recettore di superficie H azione Recettore intracellulare (nucleare o citoplasmatico) 8

Risposta metabolica tardiva Ormoni peptidici R di membrana 2° messaggero azione su proteine nucleari Risposta metabolica tardiva regolazione enzimatica risposta metabolica acuta 9

citoplasma + nucleo DNA mRNA ormone recettore regione di legame modificazione conformazionale con attivazione mRNA trascrizione regione di legame gene ormonodipendente DNA proteina specifica azione metabolica trasduzione 10

Classificazione funzionale dei ligandi recettoriali • Agonisti/superagonisti: sostanze capaci di evocare una risposta massimale/sovramassimale rispetto al ligando naturale • Agonisti parziali: sostanze che determinano una risposta incompleta, anche in concentrazioni elevate • Antagonisti: sostanze che inibiscono la stimolazione recettoriale • Inattivi: sostanze prive di effetti funzionali 11

Meccanismi di inattivazione dell’azione ormonale • Demolizione enzimatica rapida nel sito di azione • Trasformazione in altre sostanze meno attive o inattive • Escrezione (urine/bile) • Feed-back negativo sulla secrezione ormonale • Desensibilizzazione 12

Desensibilizzazione Fenomeno per cui l’esposizione protratta ad un ligando provoca una attenuazione della risposta biologica allo stimolo Meccanismi: • Riduzione dei numero dei recettori accessibili al ligando (down-regulation) • Modificazioni dell’affinità del recettore per il ligando o della risposta post-recettoriale all’attivazione del recettore 13

insulina Un ormone - molte funzioni: Utilizzazione del glucosio Liposintesi Sintesi proteica Trasporto del potassio Implicazioni: risposta funzionale coordinata alle modificazioni omeostatiche 14

Una funzione - molti ormoni: glucagone epinefrina cortisolo GH é Controllo dell’omeostasi glicemica insulina ê Implicazioni: 1. regolazione fine della risposta 2. compensazione in caso di deficit di un ormone 15

Ghiandola periferica Cellule bersaglio stimoli ormone effetto rilascio calcio es. paratiroide PTH osso 16

Ghiandole periferiche SNC ipotalamo (ritmo spontaneo circadiano, ultradiano, infradiano) ipofisi releasing H ormone A inhibiting H feed-back Ghiandole periferiche ormone B Cellule bersaglio effetto 17

SNC + + - ipotalamo + + - ipofisi AVP/CRF ACTH surrene glucocorticoidi GHRH/somatostatina + - t. bersaglio IGF-1 GH GnRH + ovaio testicolo LH/FSH steroidi sessuali PIF - mammella HPRL TRH + tiroide T3, T4 TSH ipofisi 18

Meccanismi di patologia endocrina • Ridotta produzione ormonale • Eccessiva produzione ormonale • Produzione di ormoni anomali • Resistenza all’azione ormonale • Anomalie del trasporto ormonale • Anomalie del metabolismo ormonale 19

Patologie da resistenza della cellula bersaglio • Presenza di sostanze interferenti con il legame recettoriale • Deficit di sintesi del recettore • Anomalie strutturali del recettore • Difetti post-recettoriali 20

Esercizio fisico ed endocrinologia • Gli ormoni nell’adattamento all’esercizio fisico • Alterazioni nell’adattamento all’esercizio fisico presenti nella patologia endocrina • Effetti benefici dell’esercizio fisico nella patologia endocrina • La patologia endocrina provocata dall’esercizio fisico strenuo • Le conseguenze dell’uso di ormoni in dosi farmacologiche a scopo dopante 21

Esercizio fisico ed endocrinologia • Gli ormoni nell’adattamento all’esercizio fisico • Alterazioni nell’adattamento all’esercizio fisico presenti nella patologia endocrina • Effetti benefici dell’esercizio fisico nella patologia endocrina • La patologia endocrina provocata dall’esercizio fisico strenuo • Le conseguenze dell’uso di ormoni in dosi farmacologiche a scopo dopante 22

(mantenimento equilibrio) Produzione, uso e stoccaggio energia Funzione riproduttiva Sviluppo e crescita Sistemi ormonali Omeostasi (mantenimento equilibrio) Produzione, uso e stoccaggio energia 23

Modificazioni ormonali Esercizio fisico Tipo di esercizio (intensità, durata,…) allenamento Modificazioni ormonali • Facilitazione uso del glicogeno muscolare • Mantenimento disponibilità substrati per contrazione muscolare • Mantenimento flusso di glucosio al SNC • Facilitazione glicogenosintesi epatica post-esercizio 24

Principali risposte ormonali all’esercizio fisico Aumentano: · Catecolamine · CRH-ACTH-cortisolo · GH · Glucagone · (PRL) Si riduce: · Insulina 25

Principali risposte ormonali all’esercizio fisico Aumentano: · Catecolamine · CRH-ACTH-cortisolo · GH · Glucagone · (PRL) Si riduce: · Insulina 26

SISTEMA SIMPATO-ADRENERGICO Caratteristiche: · Riceve e integra segnali di varia natura dai centri superiori e dalla periferia · E’ capace di risposte rapidissime · Ha un ruolo cruciale nei meccanismi di adattamento omeostatico · Ha una componente nervosa (fibre simpatiche) ed una endocrina (midollare surrenalica) · I suoi effetti sono mediati dalle catecolamine (noradrenalina e adrenalina) 27

SINTESI DELLE CATECOLAMINE Tirosina Dopa Dopamina Noradrenalina (noreprinefrina) Terminazioni nervose Surreni EFFETTI Adrenalina (epinefrina) EFFETTI Surreni 28

COMPONENTI STRESSANTI NELL’ESERCIZIO FISICO · Fisica · Metabolica · Psico-emotiva 29

ATTIVAZIONE SIMPATICA DURANTE ESERCIZIO Esercizio fisico Attivazione motoneuroni Corteccia Attivazione simpatica Centri dell’emotività Modificazioni meccaniche e metaboliche Adattamento allo sforzo 30

ADATTAMENTO ALL’ESERCIZIO FISICO Sistema nervoso autonomo Apparato endocrino Adattamento cardiovascolare Mobilizzazione riserve energetiche Sintesi proteica Attivazione immunitaria 31

EFFETTI GENERALI DELLE CATECOLAMINE - 1 · aumento velocità e forza di contrazione cardiaca (b1) · aumento frequenza cardiaca (b1) · aumento eccitabilità e automaticità cardiaca (b1) · vasocostrizione cute e reni (a)/vasodilatazione muscolare (b1) · aumento pressione sistolica (a b) · aumento (a )/riduzione (b) pressione diastolica · aumento secrezione renina e ADH (b1) · riduzione motilità intestinale (a b) · aumento tono sfinterico (a b) · aumento sudorazione (a) · broncodilatazione (b2) · dilatazione pupille (a1) · modulazione contrattilità uterina (contrazione a/rilassamento b2) 32

EFFETTI GENERALI DELLE CATECOLAMINE - 2 · modulazione secrezione insulina (riduzione a2/aumento b2) · aumento secrezione glucagone (b) e GH (a) · riduzione sensibilità insulinica (b) · aumento glicogenolisi epatica (a b2) · aumento glicogenolisi e glicolisi muscolare (b2) · aumento gluconeogenesi (a b2) · aumento lipolisi e chetogenesi (b1) · aumento termogenesi (b1) 33

Adattamento cardiovascolare ESERCIZIO FISICO (FIGHT AND FLIGHT) Principali effetti mediati dalle catecolamine Adattamento cardiovascolare · aumento gittata cardiaca · aumento pressione arteriosa · aumento flusso muscolare · riduzione flusso renale e splancnico (event. cutaneo) Adattamento respiratorio · broncodilatazione · stimolo centro del respiro Adattamento metabolico · aumento glicogenolisi muscolare · aumento produzione epatica di glucosio · inibizione utilizzazione periferica del glucosio · aumento lipolisi · aumento chetogenesi 34

FATTORI MODULANTI LA RISPOSTA DELLE CATECOLAMINE ALL’ESERCIZIO FISICO · Età (aumento NA>A) · Postura (aumento in ortostatismo) · Intensità dello sforzo (aumento relativamente maggiore per carichi di lavoro >70% VO2 max) · Tipo di esercizio (più marcato aumento di A, frequenza cardiaca e pressione nella contrazione isometrica) · Durata (ulteriore aumento di A - meccanismo metabolico) · Allenamento (riduzione aumento NA) · digiuno protratto/chetosi (aumento più marcato) · temperatura (aumento sia in ambiente caldo che freddo) · altitudine (aumento A e poi NA) · emotività (soprattutto A) A= adrenalina NA= noradrenalina 35

Principali risposte ormonali all’esercizio fisico Aumentano: · Catecolamine · CRH-ACTH-cortisolo · GH · Glucagone · (PRL) Si riduce: · Insulina 36

STRESS ACTH Cortisolo ADATTAMENTO CRH AVP ritmo circadiano fattori emotivi ACTH Cortisolo ADATTAMENTO 37

EFFETTI GENERALI DEI GLICOCORTICOIDI - 1 Effetti metabolici: · aumento lipolisi e chetogenesi · catabolismo proteico / inibizione sintesi (eccetto fegato) · aumento gluconeogenesi · aumento glicogenolisi epatica · ridotta utilizzazione del glucosio Effetti cardiovascolari: · aumento gittata cardiaca · aumento tono vasale (facilitazione azione ormoni vasocostrittori) Effetti plastici · inibizione attività fibroblasti · inibizione attività osteoblasti e attivazione osteoclasti · aumento escrezione renale e ridotto assorbimento intestinale di calcio 38

EFFETTI GENERALI DEI GLICOCORTICOIDI - 2 Effetti renali: · aumento filtrazione glomerulare (facilitazione escrezione sodio e acqua, contrapposta all’azione mineralcorticoide) · azione mineralcorticoide / stimolo renina Effetti su altri ormoni: · ridotta conversione T4-T3 (riduzione TSH) · inibizione secrezione gonadotropine Altri effetti · riduzione risposta immunitaria e infiammatoria · modificazioni tono umore 39

caratteristiche esercizio ESERCIZIO FISICO caratteristiche esercizio fattori psichici ritmo circadiano alimentazione CRH ACTH CORTISOLO Metabolismo lipolisi gluconeogenesi glicogenolisi insulinoresistenza protidosintesi epatica catabolismo prot. muscolare Sist. cardiovascolare potenziamento vasocostrizione aumento gittata cardiaca Altri effetti modulazione tono dell’umore inibizione gonadotropine 40

Proopiomelanocortina (POMC) CRH Proopiomelanocortina (POMC) altri peptidi ??? ACTH cortisolo Adattamento metabolico altri steroidi b-lipotropina b-endorfina Adattamento psico-comportamentale Adattamento cardiovascolare catecolamine (adrenalina/noradrenalina) CRH 41

Principali risposte ormonali all’esercizio fisico Aumentano: · Catecolamine · CRH-ACTH-cortisolo · GH · Glucagone · (PRL) Si riduce: · Insulina 42

EFFETTI GENERALI DEL SISTEMA GH/IGF-I - Stimolo crescita ossea · aumento sintesi proteica · aumento lipolisi e chetogenesi · aumento gluconeogenesi · modulazione azione insulinica (effetto acuto diretto insulinosimile, effetto cronico IGF-mediato controinsulare) - Effetti metabolici: - Aumento massa magra e riduzione grasso viscerale - Effetti cardiovascolari - Modulazione benessere psico-fisico 43

(glicemia, AA, FFA, chetoni) Esercizio fisico Catecolamine (a2) Effetti metabolici (glicemia, AA, FFA, chetoni) (?) Aumento GH Metabolismo glucidico • aumento neoglucogenesi • inibizione utilizzazione glucosio Metabolismo lipidico • aumento lipolisi • aumento chetogenesi Metabolismo proteico • aumento protidosintesi • ipertrofia muscolare (effetto cronico) Effetti cardiovascolari • aumento contrattilità • ipertrofia cardiaca ALLENAMENTO: attenuazione risposta ormonale 44

Principali risposte ormonali all’esercizio fisico Aumentano: · Catecolamine · CRH-ACTH-cortisolo · GH · Glucagone · (PRL) Si riduce: · Insulina 45

Esercizio fisico Aumento glucagone Catecolamine Riduzione glicemia • aumento glicogenolisi • aumento gluconeogenesi • aumento lipolisi • aumento chetogenesi ALLENAMENTO: attenuazione risposta del glucagone 46

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Principali risposte ormonali all’esercizio fisico Aumentano: · Catecolamine · CRH-ACTH-cortisolo · GH · Glucagone · (PRL) Si riduce: · Insulina 48

EFFETTI GENERALI DELL’INSULINA - FEGATO · aumento glicogenosintesi · aumento liposintesi · aumento sintesi proteica · inibizione neoglucogenesi · inibizione chetogenesi · aumento glicolisi - MUSCOLO · aumento glicogenosintesi · aumento sintesi proteica · aumento trasporto potassio - TESSUTO ADIPOSO · aumento sintesi trigliceridi 49

Esercizio fisico (intenso) Catecolamine (a) Effetti metabolici Riduzione insulinemia • aumento produzione epatica di glucosio • aumento lipolisi • aumento rilascio tessutale aminoacidi • conservato effetto su utilizzazione del glucosio nel muscolo in attività ALLENAMENTO: aumentata sensibilità insulinica 50

• Sistema renina-angiotensina-aldosterone PRINCIPALI ORMONI COINVOLTI NEL MANTENIMENTO DELLA PRESSIONE ARTERIOSA E DEL BILANCIO IDROSALINO DURANTE ESERCIZIO FISICO • Catecolamine • Sistema renina-angiotensina-aldosterone • ADH • Peptide natriuretico atriale (ANP) 51

(-) Esercizio fisico e sistema renina-angiotensina Deplezione Na Sudorazione (perdite alimentari liquidi) ê volemia ê Na tubulo distale ê pressione arteriosa ipoperfusione renale C. iuxtaglomerulari renina (-) angiotensinogeno Angiotensina I Angiotensina II Aldosterone Vasocostrizione arteriosa éK+ Ritenzione H2O e é v.extracellullare Ritenzione Na perdita di K 52

riassorbimento H2O nei dotti collettori renali Esercizio fisico e ADH é osmolalità ê volemia é temperatura ê glicemia é catecolamine é angiotensina II é ADH riassorbimento H2O nei dotti collettori renali Aumento volemia Riduzione osmolalità 53

Modifica flusso intrarenale Esercizio fisico e ANP é pressione atriale é catecolamine renina-angiotensina ADH é frequenza cardiaca é ANP Inibizione secrezione renina/aldosterone Vasodilatazione diretta Modifica flusso intrarenale Diuresi Natriuresi 54

Esercizio fisico vasodilatazione muscolare perdite idrosaline catecolamine CRH ACTH cortisolo renina ipoperfusione renale riduzione Na tubulo renale ADH ipovolemia/ osmolalità angiotensina II aldosterone vasocostrizione ritenzione sodio ritenzione acqua 55