] CHEMIOTERAPIA ANTIBATTERICI o antibiotici (agiscono sui batteri) ANTIFUNGINI o antimicotici (agiscono sui funghi o miceti) ANTIVIRALI (agiscono sui virus) ANTIPROTOZOARI (agiscono sui protozoi) ANTIELMINTICI (agiscono sugli elminti) ANTITUMORALI (agiscono sulle cellule tumorali) ] ANTIPARASSITARI

CHEMIOTERAPIA: DEFINIZIONI Tossicità Selettiva Proprietà del farmaco di agire selettivamente su strutture e funzioni tipiche della cellula batterica o tumorale Spettro d’azione Il complesso di specie batteriche contro le quali un antibatterico è attivo

CHEMIOTERAPIA: DEFINIZIONI Farmaco di prima scelta Si intende l’antibatterico più indicato, per il suo profilo beneficio/rischio, per una determinata patologia infettiva. Non sempre può essere utilizzato (condizioni particolari del paziente, insorgenza di resistenza, ecc.) e si utilizzano i farmaci alternativi (seconda o terza scelta).

RESISTENZA BATTERICA Con il termine di resistenza batterica si indica l’insensibilità di un ceppo batterico ad un determinato antibiotico. La resistenza può essere: Primaria Quando una specie batterica è da sempre insensibile ad un determinato antibiotico, nel senso quindi che non rientra nello spettro d’azione di quel antibiotico. Ad esempio lo Pseudomonas aeruginosa è insensibile all’azione dell’ampicillina.

RESISTENZA BATTERICA Acquisita Quando compaiono ceppi batterici (a seguito di variazioni genetiche) che, pur appartenendo a specie sensibili, non vengono distrutti o bloccati dall’azione di un antibiotico. Ad esempio comparsa di ceppi batterici di Neisseria gonorrhoeae resistenti alla penicillina G in quanto producono degli enzimi (-lattamasi) in grado di inattivare il farmaco Gli antibatterici non sono causa di resistenza batterica ma hanno un ruolo come fattori di selezione, nel senso che favoriscono la diffusione dei batteri ad essi resistenti

PRINCIPALI MECCANISMI DI RESISTENZA Produzione di enzimi che degradano il farmaco (es. b- lattamasi che degradano le penicilline) Alterato trasporto intracellulare (es. nei confronti di aminoglicosidi, tetracicline) Alterazione della struttura batterica (es. nei confronti di eritromicina, rifamicine) Bypass del blocco metabolico (es. nei confronti dei sulfamidici)

FATTORI CONDIZIONANTI L’EFFICACIA DI UN ANTIBATTERICO Suscettibilità batterica (resistenza primaria) Resistenza batterica (resistenza acquisita) Meccanismo d’azione e cinetica del farmaco Caratteristiche dell’ospite (età, immunodepressione, altre patologie concomitanti, ecc.) Caratteristiche dell’infezione (sede, gravità, ecc.) Corretto impiego del farmaco (posologia)

POSSIBILI CAUSE DI FALLIMENTO DI UNA TERAPIA ANTIBATTERICA Diagnosi errata Batterio resistente Scelta erronea del farmaco (ad es. farmaco che non raggiunge la sede dell’infezione in concentrazioni adeguate) Fattori inerenti il paziente (es. presenza di ascessi, corpo estraneo, immunodepressione, ostruzione) Modalità d’impiego del farmaco errate (dosi, tempi, via di somministrazione, durata terapia) Non compliance* da parte del paziente Superinfezione Compliance = adesione del paziente alla terapia

PRINCIPALI MECCANISMI D’AZIONE DEI FARMACI ANTIINFETTIVI Inibizione della sintesi della parete batterica Antibiotici beta-lattamici (penicilline, cefalosporine, imipenem, aztreonam) Vancomicina, teicoplanina Alterazione della membrana cellulare Antifungini azolici (clotrimazolo, miconazolo, econazolo, ketoconazolo, fluconazolo, itraconazolo) Amfotericina B, nistatina, terbinafina (antifungini)

PRINCIPALI MECCANISMI D’AZIONE DEI FARMACI ANTIINFETTIVI Inibizione della sintesi proteica Macrolidi Tetracicline Cloramfenicolo Clindamicina, lincomicina Aminoglicosidi Azione a livello del DNA Nitrofurantoina Metronidazolo Acyclovir, ganciclovir, foscarnet (antivirali) Chinoloni

PRINCIPALI MECCANISMI D’AZIONE DEI FARMACI ANTIINFETTIVI Blocco di tappe metaboliche essenziali per il batterio Sulfamidici Trimetoprim

PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE ALLE PENICILLINE Reazioni allergiche in ordine decrescente di frequenza (incidenza complessiva tra 1 e 10%): Eruzioni maculopapulari Orticaria Febbre Broncospasmo Dermatiti Angioedema Vasculiti Sindrome di Lyell e Stevens-Johnson Shock anafilattico (0,004-0,04%)

PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE ALLE PENICILLINE Altre reazioni avverse Diarrea (2-5%) Disturbi elettrolitici Convulsioni (rara) con penicillina G Neutropenia (1-4%) Aumento enzimi epatici (SGOT) Nefriti interstiziali (1-2%) soprattutto con la meticillina

PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE ALLE CEFALOSPORINE Reazioni allergiche Stesso tipo di reazioni delle penicilline. Non è raccomandabile somministrare una cefalosporina ad un paziente che ha avuto una grave reazione allergica da penicillina per il fenomeno dell’allergia crociata, Studi immunologici dimostrano una frequenza di allergia crociata del 20%, gli studi clinici indicano invece una frequenza più bassa (3-8%).

PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE ALLE CEFALOSPORINE Altre reazioni avverse Diarrea Ipoprotrombinemia (con possibili emorragie) Trombocitosi (2-5%) Neutropenia (< 1%) Alterazioni test epatici (1-7%) Nefriti interstiziali (rara) Flebiti

PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE DA AMINOGLICOSIDI OTOTOSSICITÀ (circa 25%) Sia vestibolare (equilibrio) che cocleare (udito). Possono verificarsi anche danni irreversibili. I toni alti sono i primi a non essere distinti, è consigliabile effettuare esami audiometrici durante terapia con aminoglicosidi. NEFROTOSSICITÀ (8-26%); quasi sempre reversibile. BLOCCO NEUROMUSCOLARE In particolare nei pazienti con myasthenia gravis. DISFUNZIONI NERVO OTTICO (rare) DERMATITE DA CONTATTO Attenzione nel maneggiare gli aminoglicosidi, in partcolare se si è soggetti allergici. CONTROINDICATE IN GRAVIDANZA

MACROLIDI – REAZIONI AVVERSE I Macrolidi sono tra gli antibatterici più sicuri, il problema più frequente è rappresentato dalle reazioni gastrointestinali (più frequenti con l’eritromicina rispetto ad azitromicina e claritromicina). Reazioni gastrointestinali Nausea Vomito Dolore addominale Diarrea

PRINCIPALI REAZIONI AVVERSE DA COTRIMOSSAZOLO (Bactrim) Reazioni più frequenti: Reazioni dermatologiche Nausea, vomito, diarrea Glossiti e stomatiti Cefalea, anoressia Reazioni rare: Sindrome di Lyell e sindrome di Stevens-Johnson Reazioni ematologiche (anemia emolitica) Insufficienza renale (in preesistente patologia renale) Colite pseudomembranosa Depressioni. allucinazioni

CHINOLONI (FLUOROCHINOLONI) Antibatterici ad ampio spettro, particolarmente attivi verso bacilli aerobi G-negativi e cocchi G-negativi. Rispetto all’acido nalidixico i fluorochinoloni sono anche attivi verso lo Pseudomonas e stafilococchi. Inibiscono la sintesi del DNA batterico. Uso generalmente per via orale. ACIDO NALIDIXICO (Naligram, Urogram, Uralgin, ecc.) FLUOROCHINOLONI Norfloxacina (Fulgram, Noroxin, Utinor, ecc.) Ciprofloxacina (Ciproxin, Flociprin) Ofloxacina (Flobacin, Oflocin) Pefloxacina (Peflacin, Peflox) Levofloxacina (Levoxacin, Tavanic) Lomefloxacina, Enoxacina, Moxifloxacina

Mechanism of Action of Fluoroquinolones Fluoroquinolones bind to two nuclear enzymes, inhibiting DNA replication Topoisomerase IV Fluoroquinolone DNA gyrase (also called Topoisomerase II; gyrA mutation): adds negative supercoils and removes positive supercoils to relieve the stress on the DNA strands during replication. Negatively supertwisted DNA is important for initiation of DNA replication DNA gyrase facilitates DNA replication by removing positive superhelical twists that accumulate ahead of the replication fork or as a result of the transcription of certain genes. Topoisomerase IV (parC mutation): Removes positive supercoils and and acts at the terminal stages of DNA replication to decatenate interlinked daughter chromosomes FQs inhibit these enzymes by stabilizing either the DNA-DNA gyrase complex or the DNA-topoisomerase IV complex The stabilized DNA-DNA gyrase complex blocks movement of the replication fork, causing formerly reversible DNA-enzyme complexes to become irreversible -damage to DNA and the generation of DNA strand breaks then trigger a set of events, as yet poorly defined, that follow the rapid inhibition of DNA synthesis and result in eventual cell death. DNA gyrase Zhanel G. Can J Infect Dis 1999;10:207

CHINOLONI - Principali reazioni avverse Reazioni più frequenti: Nausea, vomito Dolori addominali Anoressia Lieve cefalea Vertigini Insonnia Reazioni rare: Allucinazioni, delirio, convulsioni (con teofillina o FANS) Reazioni allergiche Fotosensibilità Artropatie (motivo per il quale sono controindicati nei bambini ed in gravidanza o allattamento)

Tendiniti da fluorochinoloni Tutti i fluorochinoloni possono provocare problemi a livello dei tendini, da “semplici” infiammazioni fino alla rottura del tendine d’Achille. A maggiore rischio di tendiniti da fluorochinoloni sono i soggetti anziani (età >65 anni), quelli che utilizzano contemporaneamente corticosteroidi o che hanno avuto precedenti disturbi o lesioni tendinee. Alcuni dati della letteratura indicano che tra i fluorochinoloni la levofloxacina è quella che causa un maggiore numero di tendiniti, che peraltro hanno una bassa incidenza. E’ consigliabile evitare di sottoporre i tendini a sforzi durante e subito dopo una terpia con fluorochinoloni.

Età media: 72 anni (range 33-80) Tasso di segnalazioni di gravi tendiniti da fluorochinoloni nel database GIF. (Leone et al. Drug Safety 2003; 26 (2): 109-20) Età media: 72 anni (range 33-80) 31% dei casi con corticosteroidi come farmaci concomitanti 5 10 15 20 Levofloxacin Moxifloxacin Lomefloxacin Ciprofloxacin Norfloxacin N. report/DDD/1000 abitanti/die

Farmaci e cadute Farmaci ad alto rischio sono le benzodiazepine a lunga durata d’azione e altri sedativi-ipnotici Sia gli SSRI che gli antidepressivi triciclici sono associati ad una aumentato rischio di cadute Beta bloccanti NON sono associati ad un incrementato rischio, almeno per i dati pubblicati in letteratura Lieve incremento nel rischio di cadute da diuretici, antiaritmici classe IA, digossina

Reazioni avverse muscolo-scheletriche da farmaci % Banca dati GIF della segnalazione di ADR. Suddivisione percentuale delle reazioni avverse in base all’apparato coinvolto ( System Organ Class)

Reazioni avverse muscolo-scheletriche da farmaci Banca dati GIF della segnalazione di ADR. Suddivisione dei pazienti che hanno avuto una ADR muscolo-scheletrica in base al sesso

Reazioni avverse muscolo-scheletriche da farmaci Età (anni) % Banca dati GIF della segnalazione di ADR. Suddivisione delle segnalazioni di ADR muscolo-scheletriche in relazione all’età dei pazienti

Farmaci coinvolti nelle ADR muscoloscheletriche. I livello ATC Codice ATC Gruppi farmacologici N. ADR % A Farmaci app. alimentare e metabolismo 52 2,7 B Farmaci del sangue 30 1,5 C Farmaci cardiovascolari 824 42,1 D Preparazioni dermatologiche 2 0,1 G Farmaci genitourinari e ormoni sessuali 12 0,6 H Ormoni sistemici (escl. ormoni sessuali) 23 1,2 J Antiinfettivi per uso sistemico 737 37,7 L Antineoplastici e immunomodulatori 49 2,5 M Farmaci app. muscoloscheletrico 73 3,7 N Farmaci del SNC 116 5,9 R Farmaci dell’app. respiratorio 24 V Vari 13 0,7 TOTALE 1955 100

Farmaci coinvolti nelle ADR muscoloscheletriche. VI livello ATC Codice ATC FARMACI N. ADR % A02BC Inibitori pompa protonica 14 0.7 C10AA Statine 697 35.6 C10AB Fibrati 38 1.9 H02AB Glucocorticoidi 13 J01DC Cefalosporine di seconda generazione 15 0.8 J01MA Fluorochinoloni 309 15.8 J07AL Vaccino pneumococcico 20 1.0 J07AM Vaccino tetanico 92 4.7 J07BC Vaccino epatite B 59 3.0 J07BB Vacino antiinfluenzale 68 3.5 J07BD Vaccino morbillo L04AA Agenti immunosopressivi 11 0.6 M05BA Bifosfonati 37 N03AA Barbiturici 12 Tutti gli altri farmaci 550 28.1 TOTALE 1955 100

ADR muscoloscheletriche e farmaci correlati nel database GIF ADR muscoloscheletriche e farmaci correlati nel database GIF. Sono riportati i farmaci con almeno 5 report. ADR (N. di report) Farmaci (N. di report) Mialgia (842) ACE-inhibitori (7), Bifosfonati (12), Ferro (6), Fibrati (20), Fluorochinoloni (55), Inibitori pompa protonica (9), Interferoni (9), Macrolidi (6), Sartani (9), SSRI (6), Statine (462), Vaccino epatite B (14), Vaccino antiinfluenzale (19), V. febbre gialla (7), V. tetanico (20) Artralgia(463) Bifosfonati (9), Cefalosporine (10), Chelanti del ferro (9), Fluorochinoloni (32), Statine (40), Vaccini coniugati (11), Vaccino epatite B (35), Vaccino antiinfluenzale (44), Vaccino morbillo (16), Vaccino pneumococcico (14), Vaccino tetanico (66) Tendiniti (222) Fluorochinoloni (210), Statine (6) Rabdomiolisi (162) Antipsicotici (5), Fibrati (12), Statine (93) Debolezza musc. (112) Fluorochinoloni (5),Statine (31), Vaccini coniugati (6), Vaccino epatite B (9), Vaccino tetanico (6) Dolore muscolare (60) Statine (11) Miopatia (60) Statine (49) Miosite (10) Statine (5) Osteomielite (6) Bifosfonati (6) Contr. di Dupuytren (5) Fenobarbitale (5)

UMC-WHO Database: farmaci più frequentemente associati a ADR muscoloscheletriche (2.5% di tutte le reazioni) ADR Farmaci Più di 1000 report 200-1000 report Artralgia Agenti immunosopressivi selettivi (infliximab, etanercept), Cefaclor, Fluorochinoloni, Isotretinoina, Statine, Vaccino epatite B, Vaccino antiinfluenza, Vaccino morbillo H2 bloccanti, Beta-bloccanti, Bifosfonati, Fibrates, Glucocorticoidi, Inibitori pompa protonica, Interferoni, Penicilline, Teriparatide, Tetracicline, Vaccino pneumococcico, Vaccino rosolia, Vaccino tetanico Mialgia Bifosfonati, Fibrati, Fluorochinoloni, SSRI, Statine, vaccino epatite B, vaccino antiinfluenzale, vaccino tetanico, Teriparatide ACE-inhibitori Agenti immunosopressivi selettivi (infliximab, etanercept), H2 bloccanti, Antipsicotici, Beta2-agonisti selettivi, Ca-antagonisti, Corticosteroidi, Diuretici, Inibitori pompa protonica, Interferoni, Isotretinoina, Macrolidi, Sartani, NSSRI, Tetracyclines Miopatia Statine Corticosteroidi, Fibrati Miositi Osteoporosi Corticosteroidi, Teriparatide Rabdomiolisi Fibrati, Statine Antipsicotici, Agenti ummunosopressivi (ciclosporina) Tendiniti Fluorochinoloni Corticosteroidi, Statine

Rhabdomyolysis per 10000 Person-Years of Therapy With Lipid-Lowering Drugs Used as Monotherapy or as Combination Therapy With Another Drug David J. Graham et al. JAMA, 2004; 292: 2585

Farmaci che più di altri danneggiano l’apparato muscolo scheletrico Statine (es. rabdomiolisi) Fluorochinoloni (es. tendiniti Corticosteroidi (es. osteoporosi) Bifosfonati (es. osteonecrosi mandibola) Retinoidi (es. fratture) Inibitori della pompa protonica (es. miopatia) Antipsicotici (es. rigidità muscolare) Anticoagulanti (es. osteoporosi) Immunosopressivi (es. miopatia) Ormoni tiroidei (es. osteoporosi) Anticonvulsivanti (es. perdita densità ossea)

TUBERCOLOSI Nota in Cina (3000 a.c.) Egitto (1000 a.c.) Grecia (Galeno e Ippocrate) 1882 scoperta di Kock 1927 Vaccino BCG 1944 Streptomicina 1965 Rifampicina Oggi: Europa e Nordamerica – massima diffusione nell’800, oggi un ritorno (HIV, farmaci) Oggi nel resto del mondo: 8-10 milioni di nuovi malati all’anno, con 3-4 milioni di morti

Incremento del rischio Fattori di rischio nello sviluppo della tubercolosi in soggetti infetti da Mycobacterium Fattore di rischio Incremento del rischio AIDS 170 HIV positivo 113 Altre situazioni di immunodeficienza* 3,6-16 Età ( 5 anni;  60 anni) 2,2-5 *ad esempio: diabete tipo I, insufficienza renale, ecc.

TUBERCOLOSI Farmaci di 1° scelta: ISONIAZIDE (Nicizina®, Nicozid®) RIFAMPICINA (Rifadin®, Rifapiam®) ETAMBUTOLO (Etapiam®, Miambutol®) PIRAZINAMIDE (Piraldina 50®) Associazioni preformate: Etanicozid B6®, Miazide B6® (isoniazide+etambutolo+piridossina) Rifater 40® (isoniazide+pirazinamide+rifampicina) Rifinah 300® (isoniazide+ rifampicina) Farmaci di 2° scelta (da utilizzare quando quelli di 1° scelta hanno fallito, o hanno provocato fenomeni tossici, e quando l’esame colturale ha dimostrato la loro efficacia): streptomicina, kanamicina, fluorochinoloni

ISONIAZIDE Reazioni avverse: Epatotossicità (15-20% di pazienti presentano un innalzamento transitorio delle SGOT. L’incidenza di grave epatotossicità è correlata con l’età: da rara in pazienti di età < ai 20 anni a 2,3% in pazienti di età > 50 anni.) neuriti periferiche (2% con dosi normali; 10-20% con alte dosi) eruzioni cutanee (2%) Febbre (1,2%) Neuriti ottiche (in associazione con etambulo) Convulsioni, Vertigini, Atassia, Sindrome di Stevens-Johnson (rara), Artriti E’ raccomandabile associare all’isoniazide la vitamina B6 che riduce l’incidenza delle neuriti periferiche.

RIFAMPICINA Principali reazioni avverse: Sindromi cutanee (flushing e prurito) (5%) Reazioni ematologiche (trombocitopenia, anemia) (rare) Nausea, vomito Vertigini, cefalea Coliti pseudomembranose Insufficienza renale acuta (non frequente con probabile meccanismo di autoimmunità) Epatotossicità (elevazione transitoria enzimi epatici nel 10-15% pazienti, meno del 1% può sviluppare una grave epatotossicità

ETAMBUTOLO Principali reazioni avverse: Vertigini, cefalea, disorientamento Nausea, vomito, dolori addominali Reazioni cutanee (rare) Neurite ottica (disturbi dalla visione): 1% con dosi di 15 mg/kg/die, l’incidenza aumenta notevolmente con dosaggi più elevati

Antibatterici e apparato gastrointestinale