L’osteomielite è un processo infiammatorio suppurativo del midollo osseo, al quale partecipano attivamente anche l’endostio e il periostio, mentre le trabecole e i sistemi osteonici ne sono interessati in modo passivo con fenomeni di necrosi e di osteolisi.

COLONIZZAZIONE BATTERICA TESSUTO OSSEO NORMALE RESISTENTE ALLA COLONIZZAZIONE BATTERICA INFEZIONE INOCULI COSPICUI CORPI ESTRANEI TRAUMI TESSUTI DEVITALIZZATI COMPROMISSIONE DEL CIRCOLO

Classificazione delle Osteomieliti Durata : acuta/cronica Patogenesi : ematogena/trauma/chirurgica da focolaio contiguo Sede Estensione Paziente : neonato/bambino/ adulto immunocompromesso

Waldvogel Ematogena Secondaria a focolaio contiguo di infezione con insufficienza vascolare senza insufficienza vascolare Acuta : stato suppurativo con edema,congestione vasale e trombosi dei piccoli vasi;la vascolarizzazione è compromessa se vengono interessati i tessuti molli vicini; se l’apporto ematico midollare e periostale sono ridotti si formano vaste zone di tessuto morto o sequestrato Cronica : nido di tessuto osseo necrotico o tessuto cicatriziale circondati da tessuto molle ischemico OSTEOMIELITE ACUTA : la sola ematogena con sintomatologia che non dura da più di 10 giorni

OSTEOMIELITE: PATOGENESI (WALDVOGEL) EMATOGENA DA INOCULAZIONE DIRETTA CONTIGUITA’ TRAUMI INTERVENTI CHIRURGICI

OSTEOMIELITE NON EMATOGENA INOCULAZIONE DIRETTA TRAUMI INTERVENTI CHIRURGICI CONTIGUITÀ INSUFF. VASC. PERIFERICA (diabete, arteriopatie)

OSTEOMIELITE NON EMATOGENA FRATTURE ESPOSTE incidenza in aumento esordio clinico subacuto  terapia manifestazioni scheletriche ritardate eziologia variabile Staph. aureus predominante ma spesso flora batterica mista Gram neg. Stafilococchi coag. neg. Enterococchi Anaerobi

OSTEOMIELITE NON EMATOGENA FRATTURE ESPOSTE Estensione e gravità dell’infezione dipendente da diversi fattori : virulenza dei microrganismi danno dei tessuti molli perischeletrici compromissione del circolo stabilità del focolaio di frattura stato immunitario del paziente corpi estranei (mezzi di osteosintesi)

OSTEOMIELITE NON EMATOGENA INFEZIONI PER CONTIGUITÀ età > 50 anni diabete (microangipatia + neuropatia + alterazioni immunitarie), aterosclerosi ossa del piede (“piede diabetico”) segni e sintomi locali (ulcere croniche, cellulite) Infezioni POLIMICROBICHE

QUADRI ANATOMO-CLINICI ACUTA OSTEOMIELITE QUADRI ANATOMO-CLINICI ACUTA (osteomielite ematogena acuta, ?) CRONICA

OSTEOMIELITE CRONICA persistenza di segni clinici e/o radiografici di infezione per più di 6 settimane evidenza radiografica di distruzione ossea, con formazione di sequestri o sclerosi persistenza o recidiva di infezione dopo un ciclo appropriato di antibioticoterapia infezione associata alla presenza di un corpo estraneo infezione associata ad insufficienza circolatoria infezione sostenuta da microrganismi in grado di causare un processo morboso cronico in modo caratteristico (es. Mycobacterium tuberculosis)

Osteomielite cronica delle ossa lunghe Scarsi sintomi sistemici Dolore persistente Fistole secernenti

OSTEOMIELITE EMATOGENA condizioni circolatorie predisponenti distribuzione bifasica per età < 20 anni traumi (?) ossa lunghe focolaio primario ignoto nel 70% dei casi > 50 anni cateteri a permanenza vertebre

OSTEOMIELITE EMATOGENA 85% in età pediatrica 15% nell’adulto Focolaio primario spesso ignoto (rinofaringe?) Fascia di età più colpita: 2-5 anni Localizzazione elettiva arti inferiori (femore 27%; tibia 22%) Incidenza: 1:1000- 1: 20.000 Spesso si ha una localizzazione vertebrale Focolai d’infezione: UTI, cute tessuti molli, RTI, accessi venosi ecc… Localizzazioni lombare 45%, toracica 35%, cervicale 20%.

Sede dell’osteomielite acuta in 657 bambini con localizzazione scheletrica singola (Modificata da Gutierrez, 1997)

OSTEOMIELITE EMATOGENA EZIOLOGIA Staph. aureus Agente eziologico più comune in tutte le età (>90% dei casi in bambini sopra i 5 anni) Strept. gr. B Enterobacteriaceae Candida spp.* Neonati (*CVC) H. influenzae Bambini < 2-3 anni

OSTEOMIELITE EMATOGENA EZIOLOGIA Gram neg. E. coli Klebsiella spp. Salmonella spp. Proteus spp. etc. Incidenza crescente negli adulti Pseudomonas aeruginosa Candida, Aspergillus Immunodepressi, CVC, tossicodipendenti

Osteomielite acuta ematogena Sintomi e segni sono estremamente variabili nella loro intensità, così come nella modalità di insorgenza : si passa da forme paucisintomatiche a quadri gravi ad andamento setticemico, con inizio brusco ed improvviso Nella forma più tipica : febbre dolore localizzato limitazione motoria infiammazione locale

Caratteristiche cliniche dell’osteomielite ematogena acuta nel bambino Dolore 127 94% Febbre 115 85% Segni locali 93 69% Irritabilità 16 12% Iporessia 13 10% Letargia 5 4% Vomito 4 3% Da Faden , mod

O. E. VERTEBRALE forma più comune in età adulta (anziani e tossicodipendenti) localizzazione lombare e dorsale diagnosi spesso ritardata TC, RM biopsia

Osteomielite vertebrale Il dolore è la presentazione tipica La maggior parte dei pazienti presenta una sintomatologia che varia da 2 settimane a 2 anni prima della diagnosi Complicanze neurologiche

Spondilodiscite C5-C6 in paziente diabetico nonostante l’importante lesione si è recato a fare la RM a piedi

Osteomielite tubercolare Nell’ambito dei casi di tubercolosi extrapolmonare l’interessamento osteoarticolare è in aumento La TBC osteoarticolare è più frequente nelle popolazioni immigrate La colonna vertebrale rappresenta il distretto maggiormente colpito (40-60%) Il quadro patologico comprende generalmente il coinvolgimento delle porzioni contigue di due vertebre adiacenti con compromissione del corrispondente disco. L’infezione tende a diffondere nei tessuti paraspinali (ascesso freddo)

Spondilite tubercolare

OSTEOMIELITE NON EMATOGENA Inoculazione diretta Forme post-traumatiche; si tratta di fratture ossee esposte. L’inoculazione di batteri avviene dall’esterno e varia in base al contesto ambientale in cui si è verificato l’incidente. Forme postchirurgiche Riduzione a cielo aperto delle fratture Craniotomie Interventi ricostruttivi Chirurgia discale Sternotomie Inserzioni protesiche

OSTEOMIELITE NON EMATOGENA 2) CONTIGUITA’ Piede diabetico (in genere associata ad una insufficienza vascolare e neuropatia); spesso polimicrobica. Osteomielite del calcagno in età pediatrica (punture e/o traumi). Osteomielite originata da ferite da puntura. Osteomielite della mandibola nei soggetti sottoposti a terapia radiante della testa e del collo.

OSTEOMIELITE NON EMATOGENA INFEZIONI POST-CHIRURIGICHE complicanza in ortopedia, cardiochirurgia e neurochirurgia rischio maggiore in caso di impianto di materiali estranei importanza di misure di profilassi generiche e specifiche Staph. aureus e stafilococchi coag. neg. 60-80% dei casi Ceppi meticillino-resistenti in aumento

Osteomielite nel tossicodipendente per via venosa Si verifica spesso per via ematogena sia da inoculo diretto che secondaria ad embolizzazione nel corso di una endocardite. In altri casi l’osteomielite deriva da un fucus contiguo (tromboflebiti, celluliti). I tossicodipendenti sono particolarmente inclini a sviluppare un’osteomielite vertebrale (spesso cervicale). Eziologia vertebrale : Stafilococchi, Gram negativi, Candide, M. Tubercolosis.

Fattori di rischio per le infezioni di protesi articolari Fattori di rischio specifici Artrite reumatoide>artrosi Revisione artroprotesi >primo intervento Gomito>ginocchio>anca>spalla Fattori di rischio generali debilitazione generale ridotta funzione sistema immunitario terapia cortisonica ridotto stato nutrizionale infezioni cutanee concomitanti obesità età avanzata diabete

Device-Associated Infections in the United States Device Usage/Yr Infection Risk Central venous catheters 5 million 3% to 8% Bladder catheters Tens of millions 10% to 30% Prosthetic heart valves 85,000 1% to 3% Vascular grafts 450,000 2% to 10% Cardiac pacemakers 400,000 1% to 5% Cardiac assist devices 700 50% to 100% Penile implants 15,000 2% to 10% Joint prostheses 600,000 1% to 3% Fracture fixators 2 million 5% to 10% Dental implants 1 million 5% to 10%

CLASSIFICAZIONE DELLE INFEZIONI PROTESICHE Precoce (<1 mese) S. aureus (anche MR); Staf. Coag-neg; aerobi Gram-neg Ritardata (2-12 mesi) Staf. Coag-neg; commensali della cute (S. epidermidis) Tardiva (>12 mesi) S. aureus (anche MR) Staf. Coag-beg; commensali della cute (S. epidermidis); anaerobi; streptococchi; E. coli

Sintomi e segni clinici nelle infezioni delle protesi articolari Sintomi/segni Frequenza (%) dolore 95 febbre 43 edema 38 fistole 32

Possibili scenari delle infezioni protesiche 1) associate ad un inoculo dello spazio articolare da parte di patogeni virulenti che causano rapida e precoce infiammazione legate alla virulenza , e non alla risposta immune . Clinicamente : evidenti segni locali di infiammazione , possibili segni sistemici

Possibili scenari delle infezioni protesiche 2) associate ad una massiva contaminazione intraoperatoria o a contaminazione post-operatoria precoce in un ospite normocompetente e possono rimanere a lungo silenti . L’esordio è generalmente entro 2 anni. Maggior tempo = minor virulenza o miglior risposta immune Il bilanciamento tra biofilm e tessuti circostanti può essere perso gradualmente per il funzionamento della protesi, per condizioni metaboliche locali, disfunzioni ossee e tendenza ad espandersi dei batteri Profilassi antibiotica e sistema immune eliminano la maggior parte dei patogeni a bassa virulenza

Possibili scenari delle infezioni protesiche 3) associate ad una bassa contaminazione intraoperatoria da parte di patogeni a bassa virulenza , e dipendono dallo stato dell’ospite . Un ospite normocompetente può eradicare facilmente questi patogeni . Negli altri casi, dopo un periodo di steady state controllato principalmente dalle caratteristiche microbiche, inizia una fase di incremento di sintomi che si può accompagnare a precoce perdita dell’impianto.

Possibili scenari delle infezioni protesiche 4) la via ematogena è basata su due aspetti 1) ciascuno di noi può sviluppare una batteriemia in normali situazioni 2) i microrganismi possono ancorarsi nello spazio articolare artificiale . La diagnosi di infezioni per via ematica deve basarsi sulla identificazione del patogeno e sul tempo , entrambi fattori difficili da stabilire.

perché tante infezioni protesiche non giungono a guarigione ? dalla letteratura emerge come i migliori risultati siano raggiunti quando esistono protocolli e vi sia collaborazione tra ortopedico, microbiologo , chirurgo microvascolare , infettivologo , nursing care e riabilitazione

Antibiotici - Germi - Mezzi di sintesi Aderenza Biofilm Deficit di fagocitosi dei neutrofili per la presenza di ioni metallici , matacrilato monomerico o polimerizzato

Caratteristiche dei comuni germi ortopedici Diverse specie batteriche , ma S. epidermidis , S. aureus ed enterococchi VR sono i patogeni più importanti e difficili da trattare il polietilene attrae S.epidermidis i metalli protesici sono prediletti da S.aureus: i prodotti di corrosione stabilizzano e fortificano la costruzione del biofilm il polimetilmetacrilato aumenta le % di infezione per una combinazione di fattori legati alla superficie , all’influenza negativa sulla chemiotassi sulla fagocitosi e sullo stato biologico dello spazio che circonda la protesi .

L’adesione batterica : fattore chiave Gli impianti sono coperti da frazioni ematiche ( proteine, plasma, macromolecole, eritrociti, piastrine ..) immediatamente dopo il loro posizionamento : film condizionante i batteri aderiscono al film condizionante , alle protesi scoperte e a frammenti di tessuto osseo necrotico tramite reazioni fisico-chimiche ( forze di van der Waals, equilibrio acido-base, interazioni elettrostatiche ed idrofobiche , legame proteico ) Fase non specifica : reversibile Fase specifica : irreversibile

Biofilm: Staphylococcus epidermidis Sono comunità strutturate di cellule batteriche racchiuse in una matrice polimerica che esse stesse producono ed aderente ad una superficie sia inerte che vivemte Figure 1. Scanning electron micrograph showing microcolonies of slime-producing cocci adherent to the surface of an indwelling longterm silicone catheter (bar Å 5 mm). Adherence progresses to aggregation of microorganisms on the surface of the foreign body, forming a biofilm. As the colonies mature, sessile bacteria on the periphery detach and disperse as planktonic bacteria. This process can lead to clinically overt infection but rarely to bacteremia. Costerton et al. [21] defined bacterial biofilms as “structured communities of bacterial cells enclosed in a self-produced polymeric matrix and adherent to an inert or living surface.” Both types of surfaces are frequently present in ODRIs: the medical device and sequestra of dead bone. Biofilms grow slowly and can resist cellular and humoral immune responses [22].

Cause di Resistenza antibatterica nei Biofilm Mancata penetrazione dell'antibiotico Fase di crescita stazionaria Formazione di “Small-colony variants” Ridotta velocità di crescita Diminuita produzione di esoproteine Possibile persistenza intracellulare Ridotta sensibilità agli Aminoglicosidi Moreover, several mechanisms render biofilm bacteria less susceptible to antimicrobial agents than their planktonic counterparts. Cell-to-cell signals, involved in the development of the bacterial biofilm in Pseudomonas aeruginosa, may provide a new target to control biofilm formation, but they have not yet been documented for other bacteria [23]. Clinically established mechanisms include adherence of bacteria, slime production, and slow rate of bacterial growth. Bacteria become sessile in the biofilm, and their phenotypic features change considerably. They become resistant through several mechanisms that are still a major topic of research. The 2 clinically important mechanisms are failure of antimicrobial agents to penetrate the biofilm and the stationary phase of growth. In addition, some bacteria, such as S. aureus, form small-colony variants, characterized by reduced growth rate, diminished exoprotein production, decreased susceptibility to aminoglycosides, and possible intracellular persistence [24]. Standard antibiotic therapy typically reverses signs and symptoms caused by planktonic bacteria released from the biofilm but fails to kill bacteria in the biofilm [21]. Therefore, successful treatment of ODRIs with retention of the implant incorporates treatment against both planktonic and sessile bacteria. Another option is to kill planktonic bacteria by antimicrobial agents and to get rid of sessile bacteria by removing the implant [21].

Resistenza Batterica in biofilm di S. epidermidis FIG. 2. Scanning electron micrograph of an untreated biofilm of S. epidermidis (a) and an identical biofilm exposed to vancomycin and rifampin for 72 h at concentrations exceeding the MIC and MBC for the organism (b). Despite obvious changes in the treated biofilm, viable organisms were recovered for which the MIC and MBC of both agents were unaltered. Reprinted from reference 31 with permission of the American Society for Microbiology. 31. Dunne, W. M., Jr., E. O. Mason, Jr., and S. L. Kaplan. 1993. Diffusion of rifampin and vancomycin through a Staphylococcus epidermidis biofilm. Antimicrob. Agents Chemother. 37:2522–2526. Untreated biofilm 72h treatment with Vancomycin + Rifampin Dunne et al. Antimicrob Agents Chemother 1993. 37:2522

problemi che comunemente insorgono Antibiotici somministrati senza il necessario intervento antibiotici somministrati prima della aspirazione o della biopsia al momento dell’intervento : - campioni non eseguiti o persi - meno di 4 campioni - istologia non eseguita

Terapia Antibiotica : Considerazioni La terapia antibiotica deve essere possibilmente mirata Oltre che sulle caratteristiche dello spettro di azione, la scelta dell’antibiotico deve tenere conto della cinetica tissutale ed ossea L’antibiotico, preferibilmente battericida, deve essere efficace anche nei confronti dei batteri in fase di crescita stazionaria

Terapia Antibiotica : Considerazioni La via di somministrazione dell’antibiotico deve essere, almeno inizialmente, sempre quella endovenosa ( fase di induzione ) per almeno 4 settimane, seguita da una fase di estensione o consolidamento con antibiotici orali ( switch-therapy ) per poter sterilizzare i foci residui di infezione riducendo in tal modo le ricadute I farmaci devono essere usati a dosaggi elevati per poter raggiungere elevate concentrazioni in un tessuto con importanti modificazioni patologiche. Una terapia antibiotica a dosaggi non corretti porta molto spesso a ricadute di malattia La durata ottimale della terapia non è stabilita

TERAPIA SOPPRESSIVA La rimozione della protesi articolare infetta può non essere indicata se : controindicazione all’intervento per le condizioni del paziente il risultato è una funzionalità non accettabile difficoltà nel rimuovere una protesi ben fissata rifiuto del paziente di sottoporsi a nuovi interventi

Infezione ematogena acuta ( < 7 giorni di sintomi ) Urgente pulizia con colture tissutali non è necessaria la rimozione della protesi 6 settimane di terapia antibiotica e.v. terapia antibiotica di proseguimento per os per almeno 6 settimane continuare la terapia soppressiva se tollerata probabilità di successo < 30 % se SA , migliore se Streptococcus spp.

Infezione post-operatoria superficiale precoce ( < 4 settimane dalla procedura chirurgica ) Pulizia del tessuto colture non apertura della protesi terapia antibiotica e.v. / os per 14 gg probabilità di successo = 100%

Infezione post-operatoria profonda precoce ( < 4 settimane dalla procedura chirurgica ) Urgente pulizia del tessuto colture non apertura della protesi terapia antibiotica e.v. per 4-6 settimane continuare con terapia soppressiva se tollerata probabilità di successo = 50%

Infezione cronica tardiva dove la guarigione è il goal della terapia Aspirazione e coltura prima dell’intervento rimozione dalla protesi multiple biopsie per colture ed istologia possono chiarire la diagnosi se vi sono risultati strumentali discordanti

Colture intraoperatorie positive ottenute durante la revisione artroplastica per una sospetta mobilizzazione asettica 4-6 settimane di terapia antibiotica e.v. probabilità di successo > 85%