Attività motoria ed endocrinologia nel soggetto anziano • Invecchiamento ed attività fisica: benefici e problematiche • Alterazioni nell’adattamento ormonale all’esercizio fisico presenti nell’anziano “sano” • Diabete e attività fisica nel soggetto anziano • Patologie endocrine comuni nell’anziano e conseguenze sull’attività motoria

ENDOCRINOLOGIA SCIENZA CHE STUDIA LE GHIANDOLE A SECREZIONE INTERNA, I LORO PRODOTTI (ORMONI) E GLI EFFETTI DI QUESTI SULL’ORGANISMO, NELLA FISIOLOGIA E NELLA PATOLOGIA

Ormone Sostanza biologicamente attiva (messaggero chimico) secreta in circolo da una cellula (cellula endocrina) e capace di regolare le funzioni di un’altra cellula posta a distanza (cellula bersaglio)

B E SN H Stimoli esterni Azione biologica SN: sistema nervoso E: cellula endocrina B: cellula bersaglio Stimoli esterni SN E B Azione biologica H feed-back

“Topografia” dell’azione ormonale cellula secernente H vaso sanguigno b b) paracrina a a) autocrina c c) sistemica (endocrina) H

Proteine di trasporto H H H H H H H: ormone libero (forma attiva) H H H H Proteine di trasporto specifiche (TBG, SHBG, IGFBP, CBG) (legame ad alta affinità), soggette a regolazione Albumina, prealbumina (legame a bassa affinità)

Proteine di trasporto H H H H H H H H H H H H: ormone libero (forma attiva) H H H H H H H H Proteine di trasporto specifiche (TBG, SHBG, IGFBP, CBG) (legame ad alta affinità), soggette a regolazione Albumina, prealbumina (legame a bassa affinità)

Spill-over Enz enzima H1 R1 Effetto 1 Effetto 1 H2 R2 Effetto 2

Enz H1 R1 Effetto 1 Effetto 1 H2 R2 Effetto 2 11betaHSD Aldosterone Az. mineralcorticoide H1 R1 Effetto 1 Effetto 1 H2 R2 Effetto 2 Az. glicocorticoide Cortisolo

Enz H1 R1 Effetto 1 Effetto 1 H2 R2 Effetto 2 liquirizia ipertensione 11betaHSD Aldosterone Az. mineralcorticoide H1 R1 Effetto 1 Effetto 1 H2 R2 Effetto 2 Az. glicocorticoide Cortisolo

Risposta metabolica tardiva Ormoni peptidici R di membrana 2° messaggero azione su proteine nucleari Risposta metabolica tardiva regolazione enzimatica risposta metabolica acuta

citoplasma + nucleo DNA mRNA ormone recettore regione di legame modificazione conformazionale con attivazione mRNA trascrizione regione di legame gene ormonodipendente DNA traduzione proteina specifica azione metabolica

Classificazione funzionale dei ligandi recettoriali • Agonisti/superagonisti: sostanze capaci di evocare una risposta massimale/sovramassimale rispetto al ligando naturale • Agonisti parziali: sostanze che determinano una risposta incompleta, anche in concentrazioni elevate • Antagonisti: sostanze che inibiscono la stimolazione recettoriale • Inattivi: sostanze prive di effetti funzionali Implicazioni terapie farmacologiche nell’anziano

Meccanismi di inattivazione dell’azione ormonale • Demolizione enzimatica rapida nel sito di azione • Trasformazione in altre sostanze meno attive o inattive • Escrezione (urine/bile) • Feed-back negativo sulla secrezione ormonale • Desensibilizzazione Possibili alterazioni nel metabolismo e nell’escrezione nell’età senile

insulina Un ormone - molte funzioni: Utilizzazione del glucosio Liposintesi Sintesi proteica Trasporto del potassio Implicazioni: risposta funzionale coordinata alle modificazioni omeostatiche

Una funzione - molti ormoni: glucagone Controllo della glicemia epinefrina   insulina cortisolo GH Implicazioni: 1. regolazione fine della risposta 2. compensazione in caso di deficit di un ormone

SNC + + - ipotalamo + + - ipofisi AVP/CRF ACTH surrene glucocorticoidi DHEA ipotalamo GHRH/somatostatina + - t. bersaglio IGF-1 GH GnRH + ovaio testicolo LH/FSH steroidi sessuali PIF - mammella HPRL TRH + tiroide T3, T4 TSH ipofisi

Meccanismi di patologia endocrina • Ridotta produzione ormonale • Eccessiva produzione ormonale • Produzione di ormoni anomali • Resistenza all’azione ormonale • Anomalie del trasporto ormonale • Anomalie del metabolismo ormonale Nell’anziano: aumentata frequenza di alcune patologie endocrine terapie polifarmacologiche modificazioni parafisiologiche

Patologie da resistenza della cellula bersaglio • Presenza di sostanze interferenti con il legame recettoriale • Deficit di sintesi del recettore • Difetti post-recettoriali • Anomalie strutturali del recettore

inadeguata adeguata Alterazioni metaboliche Insulinoresistenza aumento glicemia Iperinsulinemia compensatoria Complicanze microangiopatiche inadeguata Diabete tipo 2 Rischio cardiovascolare adeguata Sindrome metabolica (dell’insulinoresistenza) fattori favorenti Alterazioni metaboliche

Attività motoria ed endocrinologia nel soggetto anziano • Invecchiamento ed attività fisica: benefici e problematiche • Alterazioni nell’adattamento ormonale all’esercizio fisico presenti nell’anziano “sano” • Diabete e attività fisica nel soggetto anziano • Patologie endocrine comuni nell’anziano e conseguenze sull’attività motoria

Attività motoria ed endocrinologia nel soggetto anziano • Invecchiamento ed attività fisica: benefici e problematiche • Alterazioni nell’adattamento ormonale all’esercizio fisico presenti nell’anziano “sano” • Diabete e attività fisica nel soggetto anziano • Patologie endocrine comuni nell’anziano e conseguenze sull’attività motoria

Esercizio fisico nell’anziano: principali benefici Mantenimento di: benessere psico-fisico funzione cognitiva autonomia qualità di vita Prevenzione e cura di: malattie cardiovascolari diabete tipo 2 (e sue complicanze) insulinoresistenza / sindrome metabolica osteoporosi

Esercizio fisico nell’anziano: principali problemi Ridotta capacità di movimento artropatie, sarcopenia, insuff. cardiaca, insuff. respiratoria, esiti neurologici, esiti di fratture, etc. Rischio di fratture Cardiopatia ischemica Disturbi cognitivi, depressione Disturbi visivi / sordità Complicanze del diabete (frequente, spesso non diagnosticato) piede, retinopatia grave, insuff. renale, neuropatia autonomica vasculopatia (cardiopatia ischemica silente nel 20% dei pazienti!) Altre patologie / farmaci

Valutazioni preliminari all’attività fisica (da riconsiderare periodicamente) Valutazione funzionale geriatrica globale fisica cognitiva affettiva Valutazione rischio cardiovascolare (attenzione a forme subcliniche, fattori di rischio)

Attività motoria ed endocrinologia nel soggetto anziano • Invecchiamento ed attività fisica: benefici e problematiche • Alterazioni nell’adattamento ormonale all’esercizio fisico presenti nell’anziano “sano” • Diabete e attività fisica nel soggetto anziano • Patologie endocrine comuni nell’anziano e conseguenze sull’attività motoria

(mantenimento equilibrio) Produzione, uso e stoccaggio energia Funzione riproduttiva Sviluppo e crescita Sistemi ormonali Omeostasi (mantenimento equilibrio) Produzione, uso e stoccaggio energia

Principali risposte ormonali all’esercizio fisico Aumentano:  Catecolamine  CRH-ACTH-cortisolo  GH  Glucagone  (PRL) Si riduce:  Insulina

Principali risposte ormonali all’esercizio fisico Aumentano:  Catecolamine  CRH-ACTH-cortisolo  GH  Glucagone  (PRL) Si riduce:  Insulina

B E SN H Stimoli esterni Azione biologica SN: sistema nervoso E: cellula endocrina B: cellula bersaglio Stimoli esterni SN B E Azione biologica H feed-back

SISTEMA SIMPATO-ADRENERGICO Caratteristiche:  Ha una componente nervosa (fibre simpatiche) ed una endocrina (midollare surrenalica)  I suoi effetti sono mediati dalle catecolamine (noradrenalina, adrenalina): neurotrasmettitori e ormoni  Riceve e integra segnali di varia natura dai centri superiori e dalla periferia  E’ capace di risposte rapidissime  Ha un ruolo cruciale nei meccanismi di adattamento omeostatico

MODIFICAZIONI CARDIOVASCOLARI DURANTE ESERCIZIO - Aumento fino a 18 volte del consumo di ossigeno - Diminuzione della saturazione di ossigeno del sangue misto venoso (dal 75 fino al 25%) - Aumento della differenza artero-venosa di ossigeno (da 40 a 120 ml/l) - Aumento fino a 6 volte della gittata cardiaca (da 3 a 18 l/ m2 x min)

COMPONENTI STRESSANTI NELL’ESERCIZIO FISICO  Fisica  Metabolica  Psico-emotiva

ATTIVAZIONE SIMPATICA DURANTE ESERCIZIO Contrazione muscolare Attivazione motoneuroni Corteccia Attivazione simpatica Centri dell’emotività Modificazioni meccaniche e metaboliche Adattamento allo sforzo

ANTICIPAZIONE DELL’ESERCIZIO MODIFICAZIONI NEUROENDOCRINE CHE PRECEDONO L’ATTIVITA’ FISICA RITIRO VAGALE ATTIVAZIONE SIMPATICA - AUMENTO DELLA FREQUENZA CARDIACA AUMENTO DELLA VENTILAZIONE ALVEOLARE AUMENTO DEL RITORNO VENOSO AUMENTO DELLA GITTATA CARDIACA A RIPOSO

ADATTAMENTO ALL’ESERCIZIO FISICO Sistema nervoso autonomo Sistema endocrino Adattamento cardiovascolare Mobilizzazione riserve energetiche Sintesi proteica Attivazione immunitaria

Modificazioni ormonali Esercizio fisico tipo di esercizio (intensità, durata,…) allenamento Modificazioni ormonali Adattamento metabolico • Facilitazione uso del glicogeno muscolare • Mantenimento disponibilità substrati per contrazione muscolare • Mantenimento flusso di glucosio al SNC • Facilitazione glicogenosintesi post-esercizio

Principali risposte ormonali all’esercizio fisico Aumentano:  Catecolamine  CRH-ACTH-cortisolo  GH  Glucagone  (PRL) Si riduce:  Insulina

EFFETTI GENERALI DELLE CATECOLAMINE - 1  aumento velocità e forza di contrazione cardiaca (1)  aumento frequenza cardiaca (1)  aumento eccitabilità e automaticità cardiaca (1)  vasocostrizione cute e reni ()/vasodilatazione muscolare (1)  aumento pressione sistolica ( )  aumento ( )/riduzione () pressione diastolica  aumento secrezione renina e ADH (1)  riduzione motilità intestinale ( )  aumento tono sfinterico ( )  aumento sudorazione ()  broncodilatazione (2)  dilatazione pupille (1)

EFFETTI GENERALI DELLE CATECOLAMINE - 2  modulazione secrezione insulina (riduzione 2/aumento 2)  aumento secrezione glucagone () e GH ()  riduzione sensibilità insulinica ()  aumento glicogenolisi epatica ( 2)  aumento glicogenolisi e glicolisi muscolare (2)  aumento gluconeogenesi ( 2)  aumento lipolisi e chetogenesi (1)  aumento termogenesi (1)

Adattamento cardiovascolare ESERCIZIO FISICO (“FIGHT AND FLIGHT”) Principali effetti mediati dalle catecolamine Adattamento cardiovascolare  aumento gittata cardiaca  aumento pressione arteriosa  aumento flusso muscolare  riduzione flusso renale e splancnico (event. cutaneo) Adattamento respiratorio  broncodilatazione  stimolo centro del respiro Adattamento metabolico  aumento glicogenolisi muscolare  aumento produzione epatica di glucosio  inibizione utilizzazione periferica del glucosio  aumento lipolisi  aumento chetogenesi

FATTORI MODULANTI LA RISPOSTA DELLE CATECOLAMINE ALL’ESERCIZIO FISICO A= adrenalina NA= noradrenalina  Età (aumento NA>A)  Postura (aumento in ortostatismo)  Intensità dello sforzo (aumento relativamente maggiore per carichi di lavoro >70% VO2 max)  Tipo di esercizio (più marcato aumento di A, frequenza cardiaca e pressione nella contrazione isometrica)  Durata (ulteriore aumento di A - meccanismo metabolico)  Allenamento (minor aumento NA)  Digiuno protratto/chetosi (aumento più marcato)  Temperatura (aumento sia in ambiente caldo che freddo)  Altitudine (aumento A e poi NA)  Emotività (soprattutto A)

Principali risposte ormonali all’esercizio fisico Aumentano:  Catecolamine  CRH-ACTH-cortisolo  GH  Glucagone  (PRL) Si riduce:  Insulina

STRESS ACTH Cortisolo ADATTAMENTO CRH AVP ritmo circadiano fattori emotivi ACTH Cortisolo ADATTAMENTO

EFFETTI GENERALI DEI GLICOCORTICOIDI - 1 Effetti metabolici:  aumento lipolisi e chetogenesi  catabolismo proteico / inibizione sintesi (eccetto fegato)  aumento gluconeogenesi  aumento glicogenolisi epatica  ridotta utilizzazione del glucosio Effetti cardiovascolari:  aumento gittata cardiaca  aumento tono vasale (facilitazione azione ormoni vasocostrittori) Effetti plastici  inibizione attività fibroblasti  inibizione attività osteoblasti e attivazione osteoclasti  aumento escrezione renale e ridotto assorbimento intestinale di calcio

EFFETTI GENERALI DEI GLICOCORTICOIDI - 2 Effetti renali:  aumento filtrazione glomerulare (facilitazione escrezione sodio e acqua, contrapposta all’azione mineralcorticoide)  azione mineralcorticoide / stimolo renina Effetti su altri ormoni:  ridotta conversione da T4 a T3 (con riduzione TSH)  inibizione secrezione gonadotropine Altri effetti  riduzione risposta immunitaria e infiammatoria  modificazioni tono umore

caratteristiche esercizio ESERCIZIO FISICO caratteristiche esercizio fattori psichici ritmo circadiano alimentazione CRH ACTH CORTISOLO Metabolismo lipolisi gluconeogenesi glicogenolisi insulinoresistenza protidosintesi epatica catabolismo proteine muscolo Sist. cardiovascolare potenziamento vasocostrizione aumento gittata cardiaca Altri effetti modulazione tono dell’umore modulazione sistema immunitario

Proopiomelanocortina (POMC) CRH Proopiomelanocortina (POMC) altri peptidi ??? ACTH cortisolo Adattamento metabolico altri steroidi -lipotropina -endorfina Adattamento psico-comportamentale Adattamento cardiovascolare catecolamine (adrenalina/noradrenalina) CRH

Principali risposte ormonali all’esercizio fisico Aumentano:  Catecolamine  CRH-ACTH-cortisolo  GH  Glucagone  (PRL) Si riduce:  Insulina

EFFETTI GENERALI DEL SISTEMA GH/IGF-I - Stimolo crescita ossea  aumento sintesi proteica  aumento lipolisi e chetogenesi  aumento gluconeogenesi  modulazione azione insulinica (effetto acuto insulinosimile, effetto cronico controinsulare) - Effetti metabolici: - Aumento massa magra e riduzione grasso viscerale - Effetti cardiovascolari - Modulazione benessere psico-fisico

(glicemia, AA, FFA, chetoni) Esercizio fisico Catecolamine (2) Effetti metabolici (glicemia, AA, FFA, chetoni) (?) Aumento GH Metabolismo glucidico • aumento neoglucogenesi • inibizione utilizzazione glucosio Metabolismo lipidico • aumento lipolisi • aumento chetogenesi Metabolismo proteico • aumento protidosintesi • ipertrofia muscolare (effetto cronico) Effetti cardiovascolari • aumento contrattilità • ipertrofia cardiaca Allenamento: attenuazione risposta ormonale

Principali risposte ormonali all’esercizio fisico Aumentano:  Catecolamine  CRH-ACTH-cortisolo  GH  Glucagone  (PRL) Si riduce:  Insulina

Esercizio fisico Aumento glucagone Catecolamine (b) Riduzione glicemia • aumento glicogenolisi • aumento gluconeogenesi • aumento lipolisi (?) • aumento chetogenesi Allenamento: attenuazione risposta del glucagone

Regolazione endocrina della mobilizzazione delle riserve energetiche GH Glucagone Catecolamine Cortisolo T. adiposo Fegato Muscolo ­ chetoni neoglucogenesi chetogenesi glicogenolisi lipolisi proteolisi ­ glucosio ­ acidi grassi ­ aminoacidi Sintesi proteica Produzione ATP

Principali risposte ormonali all’esercizio fisico Aumentano:  Catecolamine  CRH-ACTH-cortisolo  GH  Glucagone  (PRL) Si riduce:  Insulina

EFFETTI GENERALI DELL’INSULINA - FEGATO  aumento glicogenosintesi  aumento liposintesi  aumento sintesi proteica  inibizione neoglucogenesi  inibizione chetogenesi  aumento glicolisi - MUSCOLO  aumento glicogenosintesi  aumento sintesi proteica  aumento trasporto potassio - TESSUTO ADIPOSO  aumento sintesi trigliceridi

Esercizio fisico (intenso) Catecolamine () Effetti metabolici Riduzione insulinemia • aumento produzione epatica di glucosio • aumento lipolisi • aumento rilascio tessutale aminoacidi • ridotto utilizzo glucosio tessuti insulinodipendenti • conservato effetto su utilizzazione del glucosio nel muscolo in attività (meccanismo non insulino-mediato) Allenamento: aumentata sensibilità insulinica

• Sistema renina-angiotensina-aldosterone PRINCIPALI ORMONI COINVOLTI NEL MENTENIMENTO DELLA PRESSIONE ARTERIOSA E DEL BILANCIO IDROSALINO DURANTE ESERCIZIO FISICO • Catecolamine • Sistema renina-angiotensina-aldosterone • ADH • Peptide natriuretico atriale (ANP)

(-) Esercizio fisico e sistema renina-angiotensina Sudorazione (deplezione acqua e sodio) (event. altre perdite liquidi)  volemia  Na tubulo distale rene  pressione arteriosa ipoperfusione renale C. iuxtaglomerulari renina catecolamine (-) angiotensinogeno Angiotensina I Angiotensina II Aldosterone Vasocostrizione arteriosa K+ Ritenzione H2O e  v.extracellulare Ritenzione Na perdita di K

riassorbimento H2O nei dotti collettori renali Esercizio fisico e ADH  osmolalità  volemia  temperatura  glicemia  Catecolamine (b)  angiotensina II  ADH riassorbimento H2O nei dotti collettori renali Aumento volemia Riduzione osmolalità

Modifica flusso intrarenale Esercizio fisico e ANP  pressione atriale  catecolamine renina-angiotensina ADH  frequenza cardiaca  ANP Inibizione secrezione renina/aldosterone Vasodilatazione diretta Modifica flusso intrarenale Diuresi Natriuresi

Esercizio fisico vasodilatazione muscolare perdite idrosaline catecolamine CRH ACTH cortisolo renina ipoperfusione renale riduzione Na tubulo renale ADH ipovolemia/osmolalità angiotensina II aldosterone ritenzione sodio ritenzione acqua vasocostrizione