CITOCHINE PROINFIAMMATORIE TNF-a, IL-1, IL-6

CITOCHINE CITOCHINE/PROTEINE PRO-INFIAMMATORIE ANTI-INFIAMMATORIE TNFa Figura 13.17 - Circuiti di regolazione negativa delle citochine primarie dell'infiammazione. CITOCHINE PRO-INFIAMMATORIE TNFa IL-1 “IL-6” CITOCHINE/PROTEINE ANTI-INFIAMMATORIE sTNFR IL-1ra IL-10 Dal volume: Pontieri “Patologia Generale”

Figura 13.15 - TNF e i suoi recettori. Dal volume: Pontieri “Patologia Generale” Piccin Nuova Libraria S.p.A.

TNF-a sTNFR p55TNFR D p75TNFR NESSUN SEGNALE RISPOSTE CELLLULARI

EFFETTI BIOLOGICI DELL’IL-10 Linfociti T - inibizione proliferazione Th1 - Inibizione produzione citochine Th1 (IL-2, IFN) Linfociti B - induzione proliferazione B attivati - differenziazione plasmacellule - induzione produzione di IgA, IgM, e IgG Monociti/macrofagi - soppressione dell’espressione di MHC claase II e molecole costimolatorie - induzione expressione di CD64/FcR-I e CD167 di membrana - soppressione della produzione di citochine proinfiammatorie e chemochine - induzione rilascio di IL-1ra Cellule dendritiche -  inibizione della generazione di mono-DC -  inibizione espressione molecole costimolatorie -  inibizione dell’induzione risposte Th1 Neutrofili - inibizione produzione citochine (TNFa, IL-1a/b, IL-12, IL-8, GROa, MIP-1a/b, MIP-3a/b, IP-10). - potenzia il rilascio di IL-1ra

Figure 2-46

L’attività fisica induce un aumento dei livelli sistemici di alcune citochine con proprietà anti-infiammatorie Per le sue proprietà anti-infiammatorie è possibile che l’esercizio fisico protegga da patologie croniche associate ad un basso livello di infiammazione sistemica

INFIAMMAZIONE CRONICA DI BASSA ENTITA’ In risposta ad infezione acuta o a trauma i livelli sierici di citochine e di inibitori delle citochine aumentano di molto e scompaiono al termine della risposta infiammatoria (con la guarigione). Le situazioni in cui si osservano bassi livelli di infiammazione cronica sistemica sono rappresentate da un aumento di 2-3 volte dei livelli sistemici di TNF, IL-1, IL-6, IL-1ra, sTNFR e CRP. Gli stimoli che inducono la produzione di queste citochine non sono noti, ma si pensa che il TNF sia prodotto dal tessuto adiposo. Bassi livelli di infiammazione cronica sistemica sono riscontrabili in pazienti obesi, in fumatori, in diabetici, nell’aterosclerosi e durante l’invecchiamento

LA RISPOSTA CITOCHINICA NELLA SEPSI E NELL’ESERCIZIO La maggior parte delle conoscenze sulle citochine deriva da studi sulla sepsi. Nella sepsi la cascata citochinica consiste, in sequenza, nell’aumento dei livelli sierici di TNFa, IL-1, IL-6, IL-1ra, sTNFR e IL-10. Le prime due citochine della cascata sono TNF e IL-1, prodotte localmente e definite citochine proinfiammatorie. TNF e IL-1 stimolano la produzione di IL-6, classificata sia come citochina proinfiammatoria che anti-infiammatoria. La risposta citochinica all’esercizio differisce da quella indotta da infezione acuta in quanto le classiche citochine proinfiammatorie (TNF e IL-1) non aumentano con l’esercizio fisico (in alcuni casi si osserva aumento dei livelli di TNF e IL-1, probabilmente in seguito a microtrumi delle fibre muscolari, ma non come conseguenza diretta dell’esercizio)

IL-6 La prima citochina prodotta in risposta all’esercizio fisico, in assenza di danno muscolare, è IL-6, i cui livelli aumentano in modo esponenziale fino a 100 volte. In seguito, si riscontra un aumento dei livelli sierici di IL-1ra, sTNFR e IL-10. IL-6 viene prodotta e rilasciata direttamente dal muscolo scheletrico che si contrae ed è propozionale all’intensità e alla durata dell’esercizio, alla massa muscolare coinvolta e alla resistenza individuale. La produzione/rilascio di IL-6 è attenuata dall’ingestione di carboidrati durante l’esercizio. Al contrario, bassi contenuti di glicogeno nei muscoli aumentano il rilascio di IL-6. IL-6 rilasciata dal muscolo in contrazione durante l’esercizio agisce in modo simile ad un ormone e mobilizza substrati extracellulari o aumenta la disponibilità di substrati durante l’esercizio fisico. Oltre all’azione di regolatore della disponibilità di energia, IL-6 agisce come citochina anti-infiammatoria.

L’effetto anti-infiammatorio dell’esercizio fisico può avere un ruolo protettivo anche nella resistenza insulinica indotta dal TNF