CORSO DI MODELLI DI SISTEMI BIOLOGICI LAUREA IN INGEGNERIA CLINICA E BIOMEDICA

MODELLI DI CELLULE ECCITABILI: Modello di Bonhoefer - van der Pol Il modello di Bonhoefer-van der Pol è un modello semplificato dell’equazione di Hodgkin Huxley (vedi Lezione 7), equazione che viene usualmente utilizzata per rappresentare cellule eccitabili. Consideriamo per primo un modello a due dimensioni: dx/dt = a(x-x3/3 +y +s) dy/dt = e(gx-y) Dove x rappresenta il potenziale di membrana e l’equazione in x al secondo membro ha forma di N, y corrisponde alle variabili n ed h del sistema di H-H. Questa approssimazione è lecita in quanto mentre V ed m evolvono con una simile scala temporale durante il potenziale d’azione , h ed n hanno una scala temporale più lenta. s può essere considerato come un ingresso esterno mentre g a ed e sono parametri costanti. Il sistem ammette un unico punto di equilibrio (vedi appendice per la soluzione): x*= [3/2s + (9/4s2-(g+1)3)1/2]1/3 + [3/2s - (9/4s2-(g+1)3)1/2]1/3 y* = gx* per 9/4s2-(g+1)3 > 0 , dipendente da s.

MODELLI DI CELLULE ECCITABILI: Modello di Bonhoefer - van der Pol Valori di s per cui si ottiene una biforcazione di Hoph Per ottenere i valori di s per cui si verifica una biforcazione di Hoph occorre imporre che gli autovalori dello Jacobiano del sistema linearizzato, calcolato nel punto di equilibrio, siano complessi coniugati o immaginari puri. a-ax2 a a-ax*2 -l a J= Imponendo J-lI=0 si ha : = 0 ge -e x=x* ge -e -l Da cui si ottiene il polinomio caratteristico: l2-l (a-ax*2-e) + ae(1-x*2 + g) = 0 Posto: r = (a-ax*2-e) e g = ae(1-x*2 + g) si ha l2-l r + g = 0 Da cui: l 1,2 = r/2  (r2/4 +g)1/2 per ottenere autovalori immaginari r=0 e g<0 Per cui per a>0, e>0 si deve avere (g+1)<0 l 1,2 = j g 1/2 Sostituendoin r = (a-ax*2-e) = 0 il valore di x* si ottengono due valori per s s1 = (1-e/a)1/3(2/3 + e/3a + g) <0 s2= - (1-e/a)1/3(2/3 + e/3a + g) >0 Per a > e > 0.

MODELLI DI CELLULE ECCITABILI: Modello di Bonhoefer - van der Pol Valori di s per cui si ottiene una biforcazione di Hoph In corrispondenza ai valori s1 ed s2 si ha: dr/dt |s=s1 > 0 e dr/dt |s=s2 < 0 Esistono quindi due biforcazioni di Hoph per s=s1 e s=s2 e il punto di equilibrio è instabile per s1<s<s2 e stabile esternamente per cui la biforcazione di Hoph è supercritica nell’intervallo [s1 s2] dove gli equilibri sono cicli limite stabili e subcritica esternamente a tale intervallo in cui i cicli limite sono instabili. Se il sistema BVP tende al ciclo limite stabile si dice si trovi in modo oscillatore. Se il sistema BVP tende al punto di equilibrio si dice si trovi in modo di riposo. Il modo di riposo corrisponde alla membrana a riposo che può essere depolarizzata da uno stimolo. Se lo stimolo è sufficientemente forte la membrana va ad un potenziale superiore alla soglia per cui si genera un potenziale d’azione. Un modo oscillatore corrisponde ad un potenziale d’azione ripetuto periodicamente.

MODELLI DI CELLULE ECCITABILI: Modello di Bonhoefer - van der Pol APPENDICE Per risolvere l’equazione x3-3(g+1)x –3s = 0 si ponga x = u + v da cui: x3 = u3 + 3u2v +3uv2 + v3 = u3+ v3 + 3uvx  x3 - u3 - v3 - 3uvx = 0 Confrontando con la x3-3(g+1)x –3s = 0 si ottiene: uv = g + 1 u3+ v3 = 3s Elevando al cubo la prima equazione si ha : u3 v3 = (g + 1)3 da cui u3 = (g + 1)3 / v3 E’ quindi sufficiente risolvere l’equazione di secondo grado : t2-3st + (g + 1)3 = 0 con t = u3 t1,2 = u3* = 3/2s  (9/4s2-(g+1)3)1/2 per 9/4s2-(g+1)3 > 0.

MODELLI DI CELLULE ECCITABILI: Modello di Bonhoefer - van der Pol MODELLO BVP TRIDIMENSIONALE Il modello BVP tridimensionale è descritto dalle equazioni: dx/dt = a(x-x3/3 + y+ z +s) dy/dt = e1(gx-y) dz/dt = e2(gx-z) I punti di equilibrio del sistema sono tutti e soli i punti che soddisfano le equazioni: x-x3/3 + y+ z +s = 0 gx-y = 0 gx-z = 0 Si può osservare che la prima equazione è analoga all’equazione del punto di equilibrio per il modello bidimensionale tranne che per il coefficiente della x, per cui anche in questo caso si può affermare che per 2g +1<0 il sistema ammette un unico punto di equilibrio con x* soluzione dell’equazione x*3 –3(1 + g)x* -3s =0 e y* = z* = gx*

MODELLI DI CELLULE ECCITABILI: Modello di Bonhoefer - van der Pol MODELLO BVP TRIDIMENSIONALE Lo Jacobiano del sistema linearizzato è dato da: a-ax2 a a J = e1g -e1 0 e2g 0 - e2 x=x* Sviluppando i conti si ottiene un’equazione di terzo grado: l3+r1 l2 + r2 l +r3 = 0 In cui: r1 = e1 + e2 - a-ax2; r2 = e1 e2 - a(e1 + e2 )(1 + g –x*2); r3 = -2e1 e2 a g Per valori opportuni dei parametri: r < -1; e1, e2 a > 0; a > e1 + e2 Si hanno ancora due valori di s (s1 e s2) che danno le biforcazioni di Hoph e più precisamente si ha un punto di equilibrio instabile per s1 < s <s2. Si osservi che l’oscillatore BVP in tre dimensioni può essere visto come l’accoppiamento di un oscillatore veloce (e2 = 0) ed un oscillatore lento (e1 = 0). E si presta bene per rappresentare il fenomeno del “bursting” delle cellule eccitabili.

MODELLI DI CELLULE ECCITABILI: Modello di Hodgkin-Huxley semplificato Nel modello di HH la corrente di transmenbrana è data dall’espressione: Im = IC + Ik + INa + Ix Dove IC è la corrente attraverso la capacità di membrana, Ik la corrente dovuta agli ioni potassio, INa la corrente degli ioni Sodio, Ix la corrente di altri anioni (Cloro). Nel modello semplificato si assume IC =Ix =0 , la conduttanza del Sodio pari al suo valore a regime GNa per cui l’equazione diventa: Im = gk (V- EK ) + GNa (V-ENa ) dove V è il potenziale di transmembrana, gk la conduttanza del Potassio EK ed ENa i potenziali di equilibrio del potassio e del Sodio rispettivamente. V e I GNa GK EK Ex ENa Gx C i

MODELLI DI CELLULE ECCITABILI: Modello di Hodgkin-Huxley semplificato La funzione G(V) Per semplificare la funzione G(V) si possono considerare tre differenti caratteristiche: aj per V<Va 1. Gj(V) = bj per VVa aj per V<Va Gj(V) = aj(V-Va) + aj per VaV<Vb bj per VVb Gj(V) = aaj + Aj/(1 + e –g (V-Vj) ) La dipendenza dal tempo La dipendenza dal tempo è introdotta solo attraverso la conduttanza del Potassio secondo un’equazione differenziale del primo ordine: dgk/dt = (Gk – gk)/tk Dove Gk è il valore a regime di gk e tk è una costante di tempo

MODELLI DI CELLULE ECCITABILI: Modello di Hodgkin-Huxley semplificato Diagramma delle fasi Dall’equazione –Ik=INa-Im si deduce che se Im = 0 -Ik =INa Per cui in ogni istante il potenziale di membrana V deve soddisfare l’equazione -gk(V-Ek) =GNa(V) (V-ENa) deve quindi trovarsi nell’intersezione fra la retta -gk(V-Ek) e la curva della INa. Se Im  0 e costante si ha lostesso risultato solo che l’itersezione deve avvenire con la curva Ina-Im. I segmenti di curva BC e DA e di retta AB e CD formano un cammino chiuso nel diagramma delle fasi. Per un dato Im la corrente –ik deve seguire questo cammino. Se il cammino include il punto di riposo del potenziale di membrana si genererà un solo potenziale di azione e poi la membrana tornerà al potenziale di riposo. Se questo non si verifica, il potenziale di membrana percorrerà indefinitamente il ciclo ABCD e la membrana presenterà un comportamento oscillatorio Ik INa R A B C D A R B C D Ik INa-Im