I disturbi dell’umore: biologia e terapia Cervell..a..Mente 2013 I disturbi dell’umore: biologia e terapia Daniela Tardito, Centro di Neurofarmacologia, Dipartimento di Scienze Farmacologiche e Biomolecolari, Università degli Studi di Milano daniela.tardito@unimi.it

Il nostro umore….. Tono dell’umore tempo Pinco Pallino 4° B Pagella 1° quadrimestre Italiano 8 Matematica 8 Inglese 8 …. Pinco Pallino 4° B Pagella 2° quadrimestre Italiano 3 Matematica 6 Inglese 4 ……. tempo

Mi sento depresso….. REAGISCI! 5 CENT, PREGO ..Cosa posso fare?

Cos’è la depressione? Una malattia mentale incurabile Colpa del soggetto, mancanza di volontà Debolezza nervosa Conseguenza di un cattivo comportamento Cattivo comportamento dei genitori 65% 45% 71% 35% Una patologia cerebrale, con base biologica 10%

DEPRESSIONE

Disturbi dell’umore Depressione maggiore o unipolare Disturbo bipolare Depressione delirante Distimia …… NB. Molto spesso associati a disturbi d’ansia

E’ il più diffuso tra i disturbi psichiatrici. DEPRESSIONE MAGGIORE E’ il più diffuso tra i disturbi psichiatrici. Circa il 5% della popolazione soffre di depressione; si calcola che il 10% della popolazione possa esserne affetto nel corso della vita. Incidenza doppia nel sesso femminile. Nel 2000 la depressione era la quarta causa di disabilità ed è destinata a diventare nel 2020 la seconda causa dopo le malattie cardiovascolari.

Depressione maggiore - decorso Tono dell’umore tempo Episodi depressivi  marcata riduzione del tono dell’umore Eutimia  tono dell’umore nella norma

EPISODIO DEPRESSIVO SINTOMI: Umore depresso Perdita di interesse o di piacere Sentimenti di autosvalutazione e di colpa. Affaticabilità e mancanza di energia. Difficoltà di concentrazione. Agitazione o rallentamento psicomotorio. Perdita o aumento di peso. Insonnia o ipersonnia. Pensieri ricorrenti di morte o suicidio.

Il disturbo bipolare Tono dell’umore eutimia  tono dell’umore nella norma episodi maniacali  elevazione del tono dell’umore episodi depressivi  riduzione del tono dell’umore Tono dell’umore tempo Incidenza compresa tra lo 0.4% e l’1.6% A differenza della depressione maggiore non esiste una differenza marcata tra i sessi

SINTOMI Episodio maniacale Tono dell’umore persistentemente elevato e alterato (es. irritabile, espansivo) per almeno 1 settimana Idee di grandiosità e notevole aumento dell’autostima Ridotto bisogno di dormire Aumento dell’eloquio Distraibilità Iperattività Almeno 15 giorni Episodio depressivo Come nella depressione maggiore Elevata mortalità

Mr. Jones

QUALI SONO LE CAUSE DI QUESTI DISTURBI ? Fattori genetici QUALI SONO LE CAUSE DI QUESTI DISTURBI ? Fattori biologici Fattori ambientali

Alterazioni nella neuroplasticità Riduzioni nel volume e nell’attività di specifiche regioni cerebrali Riduzione nel n° di neuroni e cellule gliali Alterazioni nell’espressione e nella funzione di marcatori di neuroplasticità e in proteine coinvolte nella comunicazione tra cellule Fattori neurotrofici (BDNF) L’insieme di processi attraverso cui il cervello percepisce, si adatta e risponde a stimoli interni ed esterni di varia natura

FATTORI GENETICI Esiste una vulnerabilità genetica. La probabilità di sviluppare questi disturbi è maggiore in soggetti i cui parenti sono affetti. Il rischio di malattia é tanto più elevato quanto più é stretta la parentela.

≤ 50% ≈ 80% Depressione maggiore Disturbo bipolare Tasso di concordanza in gemelli monozigoti Depressione maggiore ≤ 50% Disturbo bipolare ≈ 80% Maggiore componente ereditaria

Si pensa che diversi geni di suscettibilità siano implicati, con un peso maggiore o minore. Alcuni di questi sono stati identificati. Trasportatore della serotonina BDNF ….

per il trasportatore della serotonina Il gene che codifica per il trasportatore della serotonina Il trasportatore della serotonina (SERT) è il prodotto di un unico gene localizzato sul cromosoma umano 17 nella regione q11.2 in prossimità del centromero. L’eterogeneità funzionale di questa proteina è garantita da fenomeni di splicing all’estremità 5’ e di poliadenilazione alternativa al 5’. Recentemente sono stati identificati alcuni polimorfismi sul promotore del SERT che sembrano influenzarne l’espressione genica e proteica. In alcune popolazioni questi polimorfismi conferiscono suscettibilità ad alcune malattie mentali come la depressione associata allo stress.

per il Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) Il gene che codifica per il Brain Derived Neurotrophic Factor (BDNF) Petrella et al. 2008 … “la sostituzione di una valina con una metionina sul codone 66 del pro-BDNF (Val66-Met) influenza il trafficking e la secrezione attività-dipendente della neurotrofina BDNF”… 21

FATTORI AMBIENTALI Eventi avversi nelle prime fasi di vita prenatale o postnatale. Eventi avversi nei primi anni di vita (traumi,abbandono, abusi, etc). Alimentazione Esercizio Farmaci Sistemi di supporto sociale Malattie

Stress e depressione: modulazione da parte del gene 5-HTT Genotipo “l” (n = 264) 5 10 15 20 25 30 35 0 1 2 3 4+ 0 1 2 3 4+ genotipo “s” (n = 581) 5 10 15 20 25 30 35 Caspi et al., 2003

Regioni neuroanatomiche implicate nei disturbi dell’umore CORTECCIA PREFRONTALE, IPPOCAMPO Cognitività, memoria Suicidio, umore AMIGDALA, ACCUMBENS Anedonia, ansia Ridotta motivazione IPOTALAMO Sonno, appetito Sheline et al., 1996 Volume tot.ippocampo Giorni in depressione Schloesser et al., 2008 24

Dep Ctrl 8am 8pm Livelli di cortisolo Lo stress e i glucocorticoidi, probabilmente attraverso un aumento del rilascio di glutammato, inducono atrofia e retrazione dei dendriti apicali in corteccia ed ippocampo 8am 8pm Dep Ctrl Livelli di cortisolo Livelli di cortisolo maggiori nei pazienti depressi Alterato funzionamento asse ipotalamo-ipofisi-surrene

Modificazioni funzionali in aree cerebrali di soggetti bipolari Risonanza magnetica funzionale (fMRI) < attivato Vs. controlli > attivato Vs. controlli Bipolari vs. controlli Rispetto ai soggetti sani i pazienti BP mostrano < attivazione di aree corticali e > attivazione di aree quali ippocampo,amigdala Bipolari in mania vs. controlli Bipolari eutimici vs. controlli Chen et al., 2011 26

Alterazioni nei sistemi neurotrasmettitoriali GABAergico Glutammatergico Dopaminergico Peptidergico NA/SERergico Modificazioni nei livelli di neurotrasmettitori Modificazioni nei recettori Modificazioni nelle cascate di trasduzione del segnale intracellulare

Cascate di trasduzione intracellulari Neurotrasmettitori Ormoni Attività sinaptica Fattori di crescita Stress Citochine  PLCg Proteine G RAS [Ca2+] PKC MEK P38 MAPK Adenilato ciclasi PI-3K CaMKK ERK cAMP PKA CaMKIV AKT RSK2 MSK MAPKAP-K2 BDNF e altre proteine Regolazione dell’espressione genica

DEPRESSIONE, DISTURBO BIPOLARE E ALTRI DISTURBI DELL’UMORE SI POSSONO CURARE? Il trattamento è molto importante per prevenire la ricorrenza ed eventuali ricadute

+ TERAPIE Psicoterapia Terapia comportamentale e supporto psicologico Terapia farmacologica Combinazione + psichiatra 5 euro Ciao, come stai oggi?

Andamento longitudinale della depressione durante il trattamento Durata minima raccomandata del trattamento ricaduta guarigione remissione ricorrenza ricaduta Eutimia Sintomi Sindrome risposta Acuto (6-12 sett) Continuazione (4-9 mesi) Mantenimento (> 1 anno) Fasi di trattamento tempo

FARMACI AD ATTIVITA’ ANTIDEPRESSIVA Ne esistono di diversi tipi. COME FUNZIONANO Ne esistono di diversi tipi. Nella maggior parte dei casi agiscono modificando il contenuto di neurotrasmettitore a livello sinaptico.

Effetti acuti degli antidepressivi Inibitori selettivi della ricaptazione di serotonina 5-HTT Antidepressivo Neurotrasmettitore Recettore

Effetti terapeutici settimane Effetti collaterali ore - giorni Dinamica temporale degli effetti dei farmaci utilizzati nel trattamento dei disturbi dell’umore 2 4 6 8 Settimane di trattamento con antidepressivi Effetti terapeutici settimane Effetti sinaptici ore - giorni Effetti collaterali ore - giorni

Effetti degli antidepressivi dopo somministrazione prolungata Aumentata funzione e sopravvivenza neuronale Plasticità strutturale Regolazione del rilascio dei neurotrasmettitori Regolazione espressione dei recettori Recettore Regolazione dei meccanismi di trasduzione a livello citoplasmatico effettore Protein chinasi Controllo dell’espressione genica BDNF e altri geni bersaglio nucleo

Farmaci per il Trattamento del Disturbo Bipolare STABILIZZANTI DELL’UMORE Mania acuta Sali di litio antipsicotici atipici (es. olanzapina, risperidone) • antiepilettici (es.carbamazepina, valproato) Depressione bipolare acuta Sali di litio • antiepilettici (carbamazepina, valproato lamotrigina) • antidepressivi (in associazione a stabilizzanti dell’umore) Trattamento di mantenimento Sali di litio • antidepressivi • antipsicotici atipici (es. clozapina, quetiapina, ziprasidone, aripiprazolo) • antiepilettici (es. gabapentina, topiramato) Ad eccezione dei sali di litio, sono tutti farmaci usati anche per il trattamento di altri disturbi (epilessia, depressione, schizofrenia)

Umore/alterazioni intracellulari? La stabilizzazione.. Umore/alterazioni intracellulari? Litio tempo Il litio agirebbe da stabilizzante dell’umore regolando fluttuazioni anomale nelle vie di trasduzione del segnale intracellulare

Efficacia nel tempo dei farmaci utilizzati nei disturbi dell’umore Interazione selettiva con neuroni serotonergici/noradrenergici ore Aumento della concentrazione sinaptica di serotonina/noradrenalina Espressione genica di fattori trofici giorni Effetto trofico Risposte adattative cellulari Patologia Trattamento Remissione settimane mesi

Ipotesi neurotrofica della depressione Controlli Bipolari – litio Bipolari + litio Controlli Bipolari – litio Bipolari + litio Volume totale ippocampo Volume totale amigdala Il trattamento con sali di litio normalizza le alterazioni volumetriche in pazienti bipolari Ipotesi neurotrofica della depressione I farmaci per il trattamento dei disturbi dell’umore agiscono modificando la neuroplasticità alterata da eventi ambientali avversi in presenza di una vulnerabilità genetica …..MA……

…..LA RICERCA CONTINUA….. Linee principali: Miglior comprensione delle basi biologiche di questi disturbi Sviluppo di nuovi farmaci più specifici ed efficaci, con miglior profilo di tollerabilità e a più rapida azione

Pazienti vs. controlli Genetica E’ grave dottore? Pazienti vs. controlli Genetica Tessuti periferici Neuroimaging Studi post-mortem Modelli animali Modelli genetici Modelli di interazione GxA Tessuti centrali e periferici Applicazione di paradigmi di stress (es. isolamento sociale) In vitro Colture cellulari e di tessuti specifiche frazioni

L’espressione di mRNA per BDNF è aumentata dal trattamento con farmaci antidepressivi e dall’esercizio fisico Baj et al., 2012

L’espressione della proteina BDNF è aumentata dall’esercizio fisico e dal trattamento con farmaci antidepressivi Baj et al., 2012

Modelli animali: esempio topi con mutazione di BDNF BDNF Met66/Met66 Topi che esprimono Met66 BDNF come modello animale per lo studio di patologie neuropsichiatriche I portatori dell’allele met mostrano un ridotto volume dell’ippocampo e minor sviluppo dell’albero dendritico (in maniera simile a pazienti con disturbi dell’umore) Studio delle modificazioni indotte dalla presenza della mutazione su altri mediatori di neuroplasticità Studio degli effetti dello stress su un modello di vulnerabilità

Epigenetica: insieme di meccanismi che controllano l’espressione dei geni attraverso modificazioni del materiale genetico senza alterare la sequenza dei nucleotidi (come invece fanno le mutazioni), e sono influenzati dall’ambiente (es. esperienze, stress, farmaci..) Metilazione del DNA Modificazioni post-trasduzionali delle proteine istoniche Riduzione della trascrizione Effetti diversi microRNA Regolazione post-trascrizionale dell’espressione genica

Modulazione epigenetica del gene BDNF da parte di stress e antidepressivi Metilazione e acetilazione di proteine istoniche Livelli basali + Espressione di Bdnf Stress da isolamento sociale - Espressione di Bdnf Trattamento con AD o Cure materne + Espressione di Bdnf Tsankova et al., Nature Review Neurosci., 2007;8:355-367

microRNA I miRNA sono piccoli RNA non codificanti di circa 22-25 nucleotidi che, legandosi a mRNA bersaglio, possono inibire la produzione della proteina Regolano l’espresione genica a livello post-trascrizionale I microRNA hanno un ruolo negli effetti dei farmaci utilizzati nel trattamento dei disturbi dell’umore?

MicroRNA modulati dal trattamento per tempi diversi con un farmaco antidepressivo 3 giorni 7 giorni 14 giorni

Modulazione (riduzione) della neurotrasmissione glutammatergica e del rilascio di glutammato come strategia terapeutica Lamotrigina anticonvulsivante, utilizzato anche come stabilizzante dell’umore nel trattamento del disturbo bipolare inibisce il rilascio di glutammato e aumenta l’espressione dei recettori ampa Riluzolo- utilizzato nel trattamento della sla inibisce il rilascio di glutammato, ma ha altri effetti complessi sulla trasmissione glutammatergica, Per questo dimostrata una certa attività antidepressiva Più interessanti però sono i dati riguardanti ketamina, un antagonista non competitivo dei recettori nmda, utilizzata come sedativo nei bambini o in veterinaria. E’ stato mostrato che una singola iniezione di ketamina a dosi non psicomimetiche, ha una rapida efficacia antidepressiva che perdura per una settimana in soggetti depressi resistenti al trattamento con antidepressivi. Uno studio preclinico parallelo ha mostrato che per l’effetto antidepressivo della ketamina è necessario un aumento della trasmissione mediata da ampa su nmda However, a translational result of this and of much other evidence on glutamate is that several drugs modulating glutamate receptors or inhibiting glutamate release have been tested as antidepressants. One of these last ones, originally an anticonvulsant drug, has been approved by FDA for the treatment of bipolar disorder. Therefore, we have indication that modulation (or dampening) of glutamate transmission may be effective in therapy of mood disorders. Ketamina ……………. Lavori in corso…..

Grazie!