Case studies Reaxys Elena Bernardini

Esempio n. 1 Cercare delle sostanze che abbiano una densità compresa tra 0,9-1,1 g/cm3 Viscosità compresa tra 0,2-0,12 Poise (g/cm*s) Tensione superficiale compresa tra 55-65 dyn/cm Tutti questi parametri sono da considerarsi a 20° C DN.DEN=‘0,9-1,1’ PROXIMITY DEN.T=’20’ AND DV.DV between 0,2 and 0,12 PROXIMITY DV.T=’20’ AND ST.ST=’55-65’ PROXIMITY ST.T=’20’ Ricerca per sostanza e proprietà Ricerca avanzata Espandere l’elenco delle proprietà fisiche Espandere: densità del liquido Selezionare Density of the liquid (DEN.DEN) Selezionare l’operatore = e quindi cliccare sull’icona (…) Si apre un indice in cui selezionare il valore di densità desiderato Non esiste il range esatto , selezionare 0,9-1(1) e cliccare sul pulsante transfer Correggere manualmente il valore desiderato in modo che ci sia scritto DEN.DEN=‘0,9-1,1’ Settare quindi la temperatura per la densità. Utilizzare l’operatore Proximity Quindi ricercare la viscosità intesa come Dynamic viscosity e selezionare il range, in analogia a quanto fatto con la densità e impostare la temperatura Cercare ora i dati sulla tensione superficiale (Surface tension) utilizare l’operatore = e selezionare anche la temperatura Quindi lanciare la ricerca

Esempio n. 2 Cercare tutte le strutture bicicliche con le seguenti caratteristiche Anelli del tipo 6-6, 6-5, 5-5 Gli atomi possono essere C,N, O o S Possono essere anche aromatici

Esempio n. 3 Cerco informazioni sulla sublimazione di composti come in figura a pressione atmosferica Disegnare la struttura del composto, quindi nelle proprietà avanzate impostare la pressione di sublimazione a 760 mmHg

Esempio n. 4 Sintetizzare dei pirroli 4-eteroaril-3 sostituiti utilizzando come solvente l’etanolo, possibilmente con una resa superiore al 85%. Vorrei che almeno uno dei reagenti fosse disponibile per l’acquisto. Come si può fare?

Esempio n. 5 Identificazione di alcuni composti attivi come antimicobatterici, di derivazione naturale Recuperare degli spettri relativi alle stesse sostanze Come fare? Ricerca di spettri di farmaci

Ricerca per proprietà: Properties (Form-based) 1 3 2 Selezionare la ricerca per proprietà (Form-based) Cercare le caratteristiche identificative di interesse Lanciare la ricerca 2

Ricerca per proprietà: Properties (Advanced) 1 3 Selezionare la ricerca per proprietà (Advanced) Scrivere nel campo Check Syntax Lanciare la ricerca 2 Anituberculotic effect è un altro termine con cui cercare antimycobacterial activity si possono cercare in OR

Combinazione dei risultati delle ricerche Utilizzando la History è possibile combinare in vario modo i risultati di 2 o più ricerche effettuate

Filtrare i risultati di una ricerca 1 2 Selezionare il filtro sui prodotti naturali Lanciare la ricerca Visualizzare i risultati

Esempio n. 6 La reazione thio-Michael porta alla formazione di legami carbonio-zolfo attraverso l’addizione dello zolfo nucleofilo sul centro elettrofilo di un alchene Molte molecole chirali contenenti legami C-S hanno dimostrato proprietà farmacologiche Cercare delle sintesi in ambiente acquoso con catalizzatori come b-ciclodestrina o albumina serica bovina Addizioni stereoselettive thio-Michael

Selezionare le voci di interesse 1 2 Disegnare lo schema della reazione di interesse utilizzando l’editor configurato Selezionare le voci di interesse Lanciare la ricerca Attendere la risposta 3 4 March 27, 2017 Slide 12

Filtrare i risultati della ricerca 3 1 Applico al set di risultati il filtro sul solvente H2O Selezionare il solvente Limitare la ricerca Attendere la risposta March 27, 2017 Slide 13 2

Il filtro sui risultati (catalizzatore) 1 Applico al set di risultati il filtro sul catalizzatore Selezionare il catalizzatore Aprire l’elenco completo Lanciare la ricerca 3 2

Risultati della ricerca 2 1 3 Risultati della ricerca Briciole di pane per ritornare indietro ai passi precedenti Visualizzare i dettagli del prodotto della reazione

Esempio n. 7 Cercare composti contenenti il Vanadio (V) IDE.MF=‘*V*’

Esempio n. 8 Cercare composti naturali con proprietà antimalariche associate ad alcune piante Genus: Cunonia Dysoxylum Croton Garcinia Calophyllum Morinda PHARM.E = 'anti-malaria';'anti-malarial activity';'anti-malarial' AND INP.INP = '*cunonia*' ; '*dysoxylum*' ; '*croton*' ; '*garcinia*' ; '*calophyllum*' ; '*morinda*'

Esempio n. 9 Trovare ligandi per il solco minore del DNA con bassi valori di IC50. Esistono composti isolati da fonti naturali? Questo quesito ha vari approcci possibili

Oppure effettuo tutta la ricerca nelle proprietà Cerco nei basic Index BI.BISUB = 'minor' NEXT BI.BISUB = 'groove' PROXIMITY BI.BISUB = 'bind*'   Quindi applico il filtro sulle sostanze naturali Oppure effettuo tutta la ricerca nelle proprietà BI.BISUB = 'minor' NEXT BI.BISUB = 'groove' PROXIMITY BI.BISUB = 'bind*' PROXIMITY PHARM.TY = 'ic50’ Oppure effettuo la ricerca partendo dalla letteratura e applicando i filtri Citation Basic Index: 'minor AND groove AND bind*') AND (Publication Year: All years) filtered by Natural Product available filtered by Bioactivity

Esempio n. 10 Cercare reazioni catalizzate da complessi cationici del Rodio (I). Un esempio di catalizzatore di questo genere è bis(1,5-cyclooctadiene)rhodium (I)

Disegnare la struttura da ricercare Dopo aver disegnato la struttura nell’editor trasferirla nella schermata di ricerca

Copiare la molecola nel reaction tab 1 Copiare la molecola nel reaction tab

Applico al set di risultati il filtro sul catalizzatore 1 3 Applico al set di risultati il filtro sul catalizzatore Selezionare le caratteristiche del composto Impostare ulteriori filtri Lanciare la ricerca 2 March 27, 2017 Slide 23

2. dettaglio dei risultati Quando si esegue una ricerca per "similarity" i risultati vengono prima presentati in formato riassunto. 1. cliccare per vedere 2. dettaglio dei risultati 1 2 March 27, 2017 Slide 24

Esempio n. 11 Disegnare con l’editor di Reaxys la seguente struttura Cercare i catalizzatori nel db che hanno questa struttura Questo legame si ottiene selezionandolo, tasto destro del mouse, edit bondany

March 27, 2017 Disegnare la molecola e selezionare la funzione di Catalyst nel Search text in all facts

Esempio n.12 Cercare le sostanze riportate all’interno di una lista di brevetti e da queste esportare i dati sugli enzimi con i valori di IC50

Una lista di brevetti si importa da un file di testo con il formato CIT.PN=ep1193256;ep1193252;wo200/123113;us101004 Quindi Load Query/Batch dal file In questo modo vengono cercati i documenti desiderati Successivamente si selezionano i dati di interesse per l’output. Prima di fare l’output, selezionare i filtri di interesse sulla Bioactivity e su IC50

Esempio n. 13 Formazione di una catena di-n-propilamminoetilica su un anello condensato Vorresti cercare in Reaxys reazioni simili e vedere le procedure sperimentali e i dettagli di reazione, per trovare la sequenza migliore e più veloce per ottenere il tuo risultato. Sei anche interessato agli aspetti di sicurezza, reattività, costo dei reagenti utilizzati

Esempi di addizione per di-n-propilammina

Risultati ottenuti Si ottengono varie reazioni: prendiamo 2 differenti sostituenti 1. bromo 2. tosil

Esplorare le procedure sperimentali La procedura sperimentale contenuta in un brevetto è nel record di Reaxys e spiega esattamente come condurre l’esperimento

I brevetti in Reaxys I record dei brevetti possono anche includere informazioni del frontespizio come il Patent family members (tutti i numeri del brevetto, il numero di applicazione), codici di genere, reazioni, sostanze, comprese le strutture Markush

Esempio di brevetto in Reaxys

Quali altri metodi sono stati usati per sintetizzare questa sostanza? Il record di questa sostanza contiene ulteriori informazioni. Oltre alle proprietà visualizzabili in Reaxys si può trovare una lista di 38 preparazioni

Quali altri metodi sono stati usati per sintetizzare questa sostanza?

Creare un Synthesis Plan (1) Dopo aver selezionato una reazione, pianifica il tuo percorso personalizzato per ottenere il prodotto cliccando il link “Synthetize”, per visualizzare o pianificare lo schema di reazione

Creare un Synthesis Plan (2) Trova dei modi per sintetizzare il precursore bromoetilico Clicca sul link Synthetize per vedere e selezionare le reazioni del secondo step

Synthesis Plan: i reagenti Stage #1: in water; acetonitrile T=065– 70 C;1.25 h; Stage #2: With hydrogen chloride in water pH=2 Show Experimental Procedure With Sodium hypophosphite; palladium on activated charcoal in ethyl acetate 0.583333h; Heating With Sodium hypophosphite; palladium 10 percent on activated carbon in H2O; ethyl acetate 1h Heating/reflux; Show Experimental Procedure Torrent Pharmaceuticals LTD Patent: WO2005/ 80333 A1 2005 Locate inPatent Page/Page column 23 Title/ Abstract Full Text Show Details Hayler, J.D. Howie, S.L.B.;Giles, R.G.; Negus, A; Oxley, P.W.; et al. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1995, Vol 32, #3 p. 875-882 Title/Abstract Full Text View Citing Articles Show Details Torrent Pharmaceuticals LTD Patent: WO2005/ 80333 A1 2005 Locate inPatent Page/Page column 23 Title/ Abstract Full Text Show Details Yield Conditions References 1 50% 2 95% 88.97% Synthesis Plan: i reagenti Guarda i reagenti e i catalizzatori per ciascuno step e il link ai dati sui reagenti e il catalizzatore Step 2

Quanto è sicuro questo reagente? Hazmat Navigator permette di visualizzare i rischi di reazione, ma non abbiamo l’abbonamento L’evaporazione di soluzioni acquose per riscaldamento può causare esplosioni, si sviluppa fosfina

Synthesis Plan: le fonti Torrent Pharmaceuticals LTD Patent: WO2005/80333 A1, 2005 Location in Patent: Page/Page column 22; Title/ Abstract Full Text Show Details Stage #1: in water; acetonitrile T=065– 70 C; 1.25 h; Stage #2: With hydrogen chloride in water pH=2 Show Experimental Procedure With Sodium hypophosphite; palladium on activated charcoal in ethyl acetate 0.583333h; Heating With Sodium hypophosphite; palladium 10 percent on activated carbon in H2O; ethyl acetate 1h Heating/reflux; Show Experimental Procedure With iron (III) chloride; acetyl chloride in dichloro- methane T=0 – 5 C; 3 h; Torrent Pharmaceuticals LTD Patent: WO2005/ 80333 A1 2005 Locate inPatent Page/Page column 23 Title/ Abstract Full Text Show Details Hayler, J.D. Howie, S.L.B.;Giles, R.G.; Negus, A; Oxley, P.W.; et al. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1995, Vol 32, #3 p. 875-882 Title/ Abstract Full Text View Citing Articles Show Details Hayler, J.D. Howie, S.L.B.;Giles, R.G.; Negus, A; Oxley, P.W.; et al. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1995, Vol 32, #3 p. 875-882 Title/Abstract Full Text View Citing Articles Show Details Torrent Pharmaceuticals LTD Patent: WO2005/ 80333 A1 2005 Locate inPatent Page/Page column 23 Title/ Abstract Full Text Show Details Yield Conditions References 1 50% 2 95% 88.97% 3 53% Synthesis Plan: le fonti Aggiungi un 3° step del tuo piano: ciclizzazione del beta-nitrostirene a 3-cloroossiindolo indotta da cloruro ferrico. Step 3 Vedi il full text dell’articolo.... .....o vedi la lista di articoli che citano questo

La lista di articoli che citano: “Some Synthetic Approaches to Ropinirole (SK and F 101468-A): A Potent Dopamine Receptor Agonist ” può essere visualizzata in Reaxys

Il progetto Aggiungi lo step finale allo schema di reazione Step 4 Stage #1: in water; acetonitrile T=065– 70 C;1.25 h; Stage #2: With hydrogen chloride in water pH=2 Show Experimental Procedure With Sodium hypophosphite; palladium on activated charcoal in ethyl acetate 0.583333h; Heating With Sodium hypophosphite; palladium 10 percent on activated carbon in H2O; ethyl acetate 1h Heating/reflux; Show Experimental Procedure With iron (III) chloride; acetyl chloride in dichloro- Methane T=0 – 5 C; 3 h; With Sodium methylste in methanol T=0 C; 1h Torrent Pharmaceuticals LTD Patent: WO2005/ 80333 A1 2005 Locate inPatent Page/Page column 23 Title/ Abstract Full Text Show Details Hayler, J.D. Howie, S.L.B.;Giles, R.G.; Negus, A; Oxley, P.W.; et al. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1995, Vol 32, #3 p. 875-882 Title/Abstract Full Text View Citing Articles Show Details Torrent Pharmaceuticals LTD Patent: WO2005/ 80333 A1 2005 Locate inPatent Page/Page column 23 Title/ Abstract Full Text Show Details Yield Conditions References Hayler, J.D. Howie, S.L.B.;Giles, R.G.; Negus, A; Oxley, P.W.; et al. Journal of Heterocyclic Chemistry, 1995, Vol 32, #3 p. 875-882 Title/Abstract Full Text View Citing Articles Show Details 1 50% 2 95% 88.97% 3 53% 4 80% Il progetto Aggiungi lo step finale allo schema di reazione Step 4

Sintetizzare o comprare? NMR IR Melting Point Crystal Property Description Usa i dati analitici in Reaxys e confrontali con le tue sostanze sintetizzate

Sintetizzare o comprare? Acquistare i reagenti?

Creare un report da un Synthesis Plan I dettagli per ciascun passaggio possono essere salvati o esportati in un report

Cercare uno spettro NMR Cercando uno spettro NMR particolare in un solvente specifico (ad esempio Cp*H in THF-d8), il modo più veloce per ottenere risultati è usare le Properties (Advanced) nella “substance query page”. selezionare la voce “NMR Spectroscopy” e quindi il solvente desiderato