Le discrasie plasmacellulari

Discrasie plasmacellulari I: Gammopatia monoclonale di significato indeterminato (MGUS): primitiva secondaria Mieloma Multiplo Smoldering myeloma Plasma cell leukemia Mieloma micromolecolare Mieloma non-secernente Mieloma osteosclerotico (POEMS: polineuropatia, organomegalia, endocrinopatia, M protein, skin changes) Plasmocitoma solitario osseo extraosseo

Discrasie plasmacellulari II Macroglobulinemia di Waldenström Amiloidosi primitiva (AL) secondaria Malattia da catene pesanti (HCD)  HCD  HCD  HCD Crioglobulinemie Linfoma maligno

Presenza di componente monoclonale (M protein)

Immunoeletrophoresis    Immunoeletrophoresis      SP Immunofixation

normale IgA MM BJ MM iper IgG MM IgM WD

MGUS: SMM: MM: < 3 gr% M-protein < 10% BM PC no end-organ damage no AL incidenza: 1.5% > 50 anni 3% > 70 anni 10% > 80 anni rischio di evoluzione: 1% anno SMM: > 3 gr% M-protein > 10% BM PC no end-organ damage no AL rischio di evoluzione: 25% anno (16% di tutti i MM all’esordio) MM: > 3 gr% M-protein > 10% BM PC end-organ damage

Active myeloma: end-organ damage bone pain - often with loss of height constitutional - weakness, fatigue and weight loss anemia - responds to erythropoeitin renal disease -renal tubular dysfunction susceptibility to infections - neutropenia, hypogammaglobulinemia) hypercalcemia - myeloma cells secrete osteoclast activating factors hyperviscosity - 2 % with myeloma, 50 % with macroglobulinemia neurologic dysfunction - spinal cord or nerve root compression

IRA/IRC

Myeloma staging system Median Survival (months) cells x 1012 /sqm Stage I no anemia (Hb > 10gr%) >60 <0.6 no hypercalcemia no more than one bony lesion low M protein (IgG < 5gr/dl; IgA < 3 gr/dl; BJ < 4 gr/24 ore) Stage II between I and III 41 0.6-1.2 Stage III anemia (Hb < 8.5 gr%) 23 >1.2 hypercalcemia (Ca > 12 mg/dl) advanced lytic bone disease high M protein (IgG > 7gr/dl; IgA > 5 gr/dl; BJ > 12 gr/24 ore) A/B A: creatininemia < 2; B: creatininemia > 2

Myeloma staging system

Myeloma diagnostic work-up

Il midollo osseo è un tessuto complesso OSSO: matrice ossea (trabecole) osteoclasti osteoblasti MIDOLLO OSSEO cellule emopoietiche vasi cellule stromali adipociti fibroblasti macrofagi mastociti matrice extracellulare

2. 177-189, 2002

instabilita’ genetica alterazioni genetiche B linfocita CG Long-lived PC symptomatic myeloma intramedullary symptomatic myeloma extramedullary smoldering myeloma MGUS instabilita’ genetica alterazioni genetiche homing delle PC nel midollo paracrinia sopravvivenza differenziazione proliferazione angiogenesi osteoclastogenesi inibizione osteogenesi microambiente sistema immunitario interazione diretta interazione indiretta Adapted from Nature Reviews - Cancer 2. 177-189, 2002

Mechanisms of disease progression: ROLE OF MICROENVIRONMENT ECM

immune system T cells stromal cell endothelial cell VEGF PTX3 IL-6 2M MHC class I+ cells endothelial cell PTX3 immune system T cells

Causes of death in multiple myeloma Progressive myeloma 45% Sepsis 25% Renal failure 10% Other (old age) 20%

Principles of treatment no evidence that early treatment prolongs survival wait for symptoms, or evidence of disease progression to start treatment supportive measures are critically important drink 3 liters of fluids daily treat infections promptly prophylactic bisphosphonates reduce skeletal cmplications anemia responds to erythropoeitin

Trattamenti utilizzati: chemioterapia convenzionale chemioterapia ad alte dosi con autotrapianto alte dosi di steroidi (DEX) interferone talidomide allotrapianto mieloablativo/non-mieloablativo inibitori del proteasoma (Velcade)

Malattia di Waldenstrom produzione di IgM da parte di B linfociti pre-switch anomalie citogenetiche specifiche familiarita’ interessamento midollo osseo, linfonodi, milza midollo compatibile con linfoma plasmocitico IgM+, CD19+, CD20+, CD79+, CD10-, CD23-, CD25+, CD27+ IgM con caratteristiche particolari iperviscosita’ autoimmunita’ neuropatia amiloidosi crioglobulinemia

Malattia di Waldenstrom Asintomatico Sintomatico Hb < 10 gr% piastrine < 100,000/mmc iperviscosita’ neuropatia periferica sintomatica amiloidosi crioglobulinemia sintomatica TERAPIA

Malattia di Waldenstrom iperviscosita’: non correlata ai livelli di IgM sanguinamento mucose (nasale, gengivale) cefalea disturbi visivi (alterazioni del fundus) disturbi neurologici (vertigini, acufeni, atassia) viscosimetria TERAPIA

Amiloidosi: rene cuore disturbo della struttura secondaria delle proteine le proteine son prodotti in forma solubile dalle cellule diventano insolubili a livello extracellulare per - difetto strutturale della proteina stessa - effetto proteolitico a livello tessutale formano depositi a livello tessutale (fibrille) i depositi portano a disfunzione tessutale rene cuore