XXIV SEMINARIO NAZIONALE di FISICA NUCLEARE E SUBNUCLEARE OTRANTO, Serra degli Alimini, 21-27 Settembre 2012 Neuroimmagini Aiuto per una diagnosi precoce di malattie neurodegenerative Sandro Squarcia Laboratorio di Fisica e Statistica Medica Dipartimento di Fisica - Sezione INFN di Genova Via Dodecaneso 33, 16146 Genova 010 353 6207 squarcia@ge.infn.it

Cosa conosciamo del cervello?

Come possiamo vedere le modificazioni del cervello? Anatomia Fisiologia

Progressi nel campo Maggiori conoscenze (ad esempio nel cervello) dell’anatomia (struttura) e della fisiologia (operazionalità) Introduzione di innovativi strumenti diagnostici (RMI, SPECT/PET, EEG) in modo da ottenere precocemente una diagnosi di malattie altamente invalidanti (Alzheimer, Parkinson, Epilessia, ...) Speranza di poter ottenere, in tempi ragionevoli, modalità di cura per questi tipi di patologie Futuro: studio sistematico della struttura genetica (familiarità della malattia!)

La struttura: le immagini

La funzione: la irrorazione sanguigna Source: Harrison et al. (2002). Cerebral Cortex.

Le modifiche: l’esercizio remunerativo Ipotesi: valutare se nel cervello umano si realizzino cambiamenti strutturali dovuti a stimolazione ambientale Soggetti: 24 soggetti divisi in due gruppi “giocolieri” e “non – giocolieri” studiati per 3 e 6 mesi Dopo 3 mesi si notano differenze significative tra i due gruppi Dopo 6 mesi senza esercizio le differenze sono assai meno evidenti!

Invecchiamento e perdita neuronale Le modificazioni, ossia perdita materia grigia, sono legate all’invecchiamento Sopra gli 85 anni il 50% dei soggetti presenta demenza (mancanza) Ma la demenza non è un processo fisiologico Alcuni inventano strategie per vincere anche da anziani

Strategia Non cercare di competere con i più giovani ma creare altri centri che portino a una modifica e a una specializzazione di “nuove” zone cerebrali Roberto Cabeza et al. NeuroImage 17, 1394–1402 (2002)

Diagnosi dell’Alzheimer “…non vi è una diagnosi definitiva della malattia di Alzheimer se non dopo una biopsia cerebrale oppure un’autopsia…” Storia clinica del paziente (fattori genetici) Analisi del liquido cefalorachidiano (marker) Test di capacità cognitiva (MMSE, Blessed Dementia Scale, …) Follow-up (perdita progressiva della memoria, delle abilità spaziali, del movimento, …) Parametri anatomico-funzionali

Analisi RMI Misura del diverso grado di atrofia del cervello Progressiva scomparsa della materia grigia e sua sostituzione da parte del liquido cefalorachidiano

differenziazione statistica della “simmetria” Diagnosi precoce I medici vorrebbero un “parametro significativo” demarcazione delle scatole ippocampali differenziazione statistica della “simmetria”

Perché l’ippocampo? C’è una convincente “evidenza” che un processo degerativo dell’ippocampo avvenga nella fase iniziale della malattia di Alzheimer che sembra essere associata alla perdita della memoria

Segmentazione automatica ippocampo Permette ai neurologi di ottenere rapidamente informazioni preziose

Scatole ippocampali Una scatola ippocampale è un VOI di 30 x 70 x 30 voxel estratto da una RMI orientata “alla Ohnishi” (ippocampo con l’asse antero-posteriore disposto orizzontalmente ) L’estrazione della scatola ippocampale rappresenta un passo sostanziale verso la segmentazione vera e propria dell’ippocampo Permette indagini sul livello di atrofia delle strutture adiacenti Consente notevoli risparmi sul data storage e sui tempi di calcolo delle elaborazioni successive all’estrazione stessa

Contenuto delle “scatole” E’ stato messo a punto un algoritmo di ricerca di scatole ippocampali dalla “popolazione” Si basa su alcuni “esempi” chiamate classi, dei quali i primi sono stati costruiti manualmente e gli altri vengono prodotti ricorsivamente a partire da questi L’algoritmo è basato su un’opportuna definizione di distanza tra due scatole Sulla base degli esempi di scatola già disponibili si cerca nella parte ancora non esplorata della popolazione delle RMI la scatola più vicina a una delle classi

Processo di selezione Si tratta di un’ottimizzazione a più livelli La scatola che risulta vincente in questo processo viene aggiunta al database degli esempi e si continua così fino ad esaurire la popolazione intera delle RMI estraendo in questo modo tutte le scatole Nella ricerca della scatola “candidata” viene eseguita un’ottimizzazione rispetto a 4 parametri geometrici: 3 associati a traslazioni nelle 3 direzioni dello spazio ed il quarto relativo all’angolo di Ohnishi

Orientamento alla Ohnishi La demarcazione dell’ippocampo è un processo difficile anche per un neurologo esperto più semplice per crani nella stessa “posizione”

Determinazione capofila Sulla base di 79 pazienti (doppio ippocampo) si è determinata la suddivisione in classi prototipali che formano dei “prototipi statistici” catalogati in una Base di Dati che via via si affina

Estrazione delle scatole Per un fissato esempio e una RMI candidata l’algoritmo cerca di estrarre dalla RMI in esame la scatola più vicina all’esempio in base a una distanza precedentemente definita

Risultati di questo studio Differenza tra malati di Dementia Alzheimer Type (DAT) e sani (controls) ma molto più importante determinare quale è la sorte (follow-up) dei Mild Cognitive Impairment Correlazione tra RMI con PET/SPECT/EEG?

Coregistrazione immagini Di uno stesso paziente si hanno l’immagine SPECT (PET) di flusso ematico cerebrale e l’immagine di Risonanza Magnetica (RMI) L’immagine SPECT è di tipo funzionale e ha bassa risoluzione spaziale La RMI è di tipo anatomico e ha ottima risoluzione spaziale Si vuole coregistrare la RMI sulla SPECT per poter migliorare quest’ultima Piccolo problema è che, per motivi economici, è difficile avere le due modalità coordinate

Problema Coregistrare la RMI sulla SPECT (dello stesso paziente) significa generare una nuova RMI campionata con lo stesso passo della SPECT RMI: 256 x 256 x 160 voxel passo campionamento 1 mm SPECT: mappa (2 mm) captazione radiofarmaco 128 x 128 x 80 voxel

Immagine SPECT Elevata fissazione del radiofarmaco a livello corticale (materia grigia) scarsa a livello di materia bianca e quasi assente nel fluido cefalorachidiano Effetti di volume parziale (PVE) producono attività laddove non è prevista da considerazioni farmacocinetiche Infatti parte del radiofarmaco resta nel circolo sanguigno e dà attività extraencefaliche (meningi, adenoidi, scalpo) Ecco perché SPECT/PET utilizzano i falsi colori!

RMI Il segnale è basso o nullo a livello di aria e FCR, intermedio per la materia grigia, elevato per la materia bianca e per le parti “grasse” ma le due immagini non sono nella stessa scala!

RMI verso SPECT Concordanza del segnale RMI con quello della SPECT a livello di aria e FCR, discrepanza invece a livello tissutale RMI SPECT aria nullo nullo FCR nullo basso (PVE) materia grigia medio alto materia bianca alto basso grasso molto alto molto basso osso medio nullo

Esistono molte tecniche di coregistrazione Si tratta di una sovrapporre differenti modalità di imaging dello stesso paziente Coregistrare la RMI sulla SPECT significa generare una nuova immagine RMI campionata al passo della SPECT e tale che i suoi voxel siano in corrispondenza univoca con quelli della SPECT Esistono molte tecniche di coregistrazione Noi utilizziamo la strategia di ottenere dalla RMI originale un’immagine modificata che simuli una SPECT mediante opportuno cambiamento dei valori dei voxel della RMI

Operazioni necessarie Sulla RMI originaria sono eseguite le seguenti operazioni: taglio/abolizione della saturazione del “grasso” scalp-editing (estrazione dall’immagine della sola parte encefalica) aggiunta alla parte encefalica del 20-30% dell’immagine extraencefalica per simulare l’attività SPECT in sede extraencefalica inversione del rapporto di segnale tra materia grigia e materia bianca smoothing Gaussiano (FWHM = 11 mm) per simulare la risoluzione spaziale della SPECT

RMI prima dello scalp edinting immagine vista nelle tre proiezioni

RMI dopo lo scalp editing

Dopo lo scalp editing aggiunta della parte encefalica inversione del segnale bianco/grigio

Filtraggio gaussiano RMI simulante la SPECT SPECT reale originaria L’immagine modificata risulta ora idonea per l’applicazione della massimizzazione tramite uso del Cross Correlation Coefficient con la SPECT

Trasformazione geometrica La trasformazione geometrica che trasporta la RMI nello spazio della SPECT dipende complessivamente da 9 parametri Poiché il passo di campionamento della RMI e della SPECT sono differenti la trasformazione geometrica dipende anche dai valori dei 3 parametri di scala lungo gli assi coordinati Di solito questi sono noti dall’header DICOM quindi il problema di ottimizzazione richiede di trovare solo 6 parametri

Cross Correlation Coefficient Risolvendo il problema della massimizzazione del CCC si individua una trasformazione geometrica che trasporta la RMI nello spazio della SPECT individuando 6 parametri che definiscono il mapping tra lo spazio RMI e lo spazio SPECT: 3 parametri per le traslazioni lungo gli assi coordinati 3 parametri per le rotazioni (angoli di Eulero ovvero yaw, roll and pitch angles secondo lo slang utilizzato dai piloti da caccia)

… e il gioco è fatto Il problema risulta computazionalmente poco oneroso e la ricerca del minimo alquanto facile (grazie anche allo smoothing Gaussiano di cui ben conosciamo il valore medio) La trasformazione geometrica che proietta la RMI nello spazio SPECT richiede il ricampionamento della RMI ad una risoluzione spaziale inferiore Ma la risoluzione della RMI è ben conosciuta! Servono opportuni algoritmi di ricampionamento che evitino artefatti nel risultato

Immagine coregistrata! RMI SPECT In questo modo abbiamo una corrispondenza univoca tra l’immagine anatomica (RMI) e l’immagine funzionale (SPECT ovvero PET) RMI + SPECT

E ora…. al lavoro! Vogliamo creare un metodo robusto ed efficiente dal punto di vista informatico per ottenere la segmentazione dell’ippocampo in modo del tutto automatico, distribuibile in rete che accetti MRI da differenti apparati per poter offrire un parametro in più per la diagnosi precoce della malattia di Alzheimer * Coregistrazione (il più performante possibile) di immagini anatomico-funzionali * Algoritmi che possano rivelare l’evoluzione della malattia nel tempo * Determinare correlazioni tra le zone cerebrali

Collaborazioni internazionali ADNI Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative Progetto su 5 anni con 800 pazienti seguiti in follow-up (finanziato con 60 Milioni di dollari!!!) BIRN Biomedical Informatics Research Network LONI (UCLA) Pipeline processing environment …. e in Europa? E-ADNI European ADNI Project

Pipeline

Individuazione dell’ippocampo Trasformazioni rigide Differenti sagome ippocampali Immagini preprocessate Base di dati delle sagome (Template) Nuova scatola ippocampale Coordinate della scatola Il sistema si affina ad ogni nuovo ippocampo!

Affinamento dell’algoritmo Maschere per le singole scatole Base di dati delle sagome (Template) Segmentazione fatta da un neurologo “esperto” Scatole ippocampali La segmentazione univoca è il problema: difficile trovare “segmentatori” uniformi!

Segmentazione automatica Trasformazione deformabile Maschere delle scatole Registrazione deformabile Campi deformabili Nuova scatola ippocampale Scatole ippocampali Maschera Processo statistico Maschere “rozze” Si determinano così le maschere che permettono di classificare il grado di atrofia

Segmentazione ippocampo Normali verso AD ROC area 86.3% Tre categorie: - “normali” malati (AD) - MCI: Mild Cognitive Impairment come evolveranno?

non è un malato di Alzheimer! Evoluzione degli MCI Differenziazione molto più complicata Dopo 3 anni di follow-up 25 [rosso] AD converter 5 [blu] AD non converter rimasti normali 135 Normali 76 ± 6 anni 247 MCI 75 ± 7 anni non è un malato di Alzheimer!

Validazione della forma Segmentazione manuale [Rosso] verso quella automatica [Blu] Risultato accettabile!

Analisi di coerenza Verificare per i differenti gruppi (AD, Converter, Non converter, Sani) se vi sono caratteristiche comuni in zone specifiche

Studio longitudinale Atrofia fisiologica [blu] verso patologica [rosso]

Migliore sensibilità Si verifica essere verso i 57 anni!

Sommario L’utilizzo delle immagini strutturali ricavabili dalla Risonanza Magnetica è ormai parte integrante della valutazione clinica di pazienti con sospetta demenza di Alzheimer La capacità di rilevare i cambiamenti nei marcatori strutturali e funzionali (ricavabili da coregistrazioni con PET/SPECT) da pre-clinico a fasi evidenti di malattia di Alzheimer sta cambiando radicalmente come la malattia viene diagnosticata e potrà influenzare il suo futuro trattamento

Conclusione Tassi di atrofia di tutto il cervello, e in particolare dell'ippocampo, sono indicatori sensibili di neurodegenerazione, e sono sempre più utilizzati come misure di risultati predittivi negli studi di potenziali terapie che possano limitare (o bloccare?) la malattia Gli algoritmi sviluppati per la segmentazione automatica (ippocampo, amigdala, nucleo caudato, ...) possono essere utilizzati per altre patologie degenerative (come ad esempio il Parkinson)

Ringraziamenti Vorrei ringraziare la Collaborazione Magic-5 coordinata da Piergiorgio Cerello (INFN-Torino) la Collaborazione MIND coordinata da Andrea Chincarini (INFN-Genova) con i miei colleghi di Genova Piero Calvini, Gianluca Gemme, Paolo Bosco, Luca Rei, Francesco Sensi e Ilaria Solano i “nostri” neurologi Flavio Mariano Nobili e Guido Rodriguez Roberto Bellotti dell’Università di Bari …. e tutti voi per avermi gentilmente ascoltato!