della fame e della sazietà I sistemi di controllo della fame e della sazietà

Semantica dell’alimentazione Appetito desiderio* di (quel) cibo; piacevole. Fame bisogno di ( qualsiasi) cibo; poco piacevole. Pienezza fine del bisogno di cibo. Nel contesto del pasto. Sazietà. mancanza di fame. Prolungata; dopo il pasto. * Mediato da fattori non energetici

CIBO Mediazione Pienezza Sazietà precoce tardivo Sensoriale Post-ingestione Cognitiva Centrale Post-assorbimento Metabolica CIBO precoce tardivo Pienezza Sazietà

APO = Area PreOttica LH = Lateral Hypothalamus DMN = DorsoMedial Nucleus PFH = PeriFornicolal Hypothalamus VMH = VentroMedial Hypothalamus ARC = Arcuatus Nucleus PVN = ParaVentricular Nucleus APO LH DMH PFH VMH Regioni cerebrali nelle quali vengono integrati i segnali di controllo del consumo di cibo ARC PVN

IMMMAGINI DI ATTIVAZIONE CEREBRALE IN RISPOSTA ALLA FAME (blu) E ALLA SAZIETA’ (giallo) Tataranni et al, 1999

Fattori bioumorali coinvolti nel controllo dell’alimentazione Ormoni Citochine Neuropeptidi Nutrienti ematici Neurotrasmettitori

Fattori bioumorali coinvolti nel controllo dell’alimentazione Ormoni Glucocorticoidi Aldosterone Estrogeni Insulina Cholecistokinina GLP-1 PYY Grelina Citochine Leptina Resistina Adiponectina IL-6 TNF-alfa Neuropeptidi Neuropeptide Y Grelina Galanina Opioidi Endocannabinoidi GHRH CRH MCH Orexina CART AGRP POMC OXM

Nutrienti e neurotrasmettitori capaci di regolare l’alimentazione Nutrienti ematici Glucosio Acidi grassi Aminoacidi Lattato Corpi chetonici Neurotrasmettitori Noradrenalina Dopamina Serotonina GABA NO

SEGNALI ORESSIGENI NPY (Neuropeptide Y) ART/AgRP MCH (Melanin Concentrating Hormone) Endocannabinoidi Anandamide Oppioidi endogeni b-Endorfine Dinorfine Encefaline Grelina

SEGNALI ORESSIGENI NPY (Neuropeptide Y) ART/AgRP MCH (Melanin Concentrating Hormone) Endocannabinoidi Anandamide Oppioidi endogeni b-Endorfine Dinorfine Encefaline Grelina Galanina

NPY (Neuropeptide Y) E’ sintetizzato prevalentemente nel ARC Proietta afferenze a PVN, DMN e LH E’ il più importante attivatore di consumo di cibo; risponde sia la digiuno che alla restrizione calorica Stimola la produzione di altri segnali oressigeni, quali le ß-endorfine E’ co-espresso con AgRP

Nucleo Paraventricolare Nucleo Arcuato (PVN) (ARC) a-MSH Leptina AgRP POMC cells a-MSH MC3-4R Leptina AgRP NPY CART GLP1 ß-endorfine Digiuno Grelina Steroidi (Test, Estr, Cort) Ritmo circadiano CB-1

Effetto della i.c.v. di NPY sull’utilizzazione insulino-mediata di glucosio nel muscolo e nel tessuto adiposo di ratti obesi Controlli 45 40 Dopo NPY 35 ** ng*mg-1*min-1 30 25 ** 20 15 10 5 R. Gast WATi Vettor, 1996

La somministrazione i. c. v La somministrazione i.c.v. di NPY in ratti normali determina una situazione metabolica che è simile a quella osservata nella fase dinamica dell’obesità genetica di modelli animali ed è similare a quanto osservato nella sindrome metabolica umana.

Caratteristiche fenotipiche di ratti normali (OB/OB), obesi (ob/ob), ed obesi NPY -/- ob/ob ob/ob NPY -/- OB/OB

SEGNALI ORESSIGENI NPY (Neuropeptide Y) ART/AgRP MCH (Melanin Concentrating Hormone) Endocannabinoidi Anandamide Oppioidi endogeni b-Endorfine Dinorfine Encefaline Grelina

MCH (Melanin Concentrating Hormone) E’ sintetizzato nell’ipotalamo laterale Proietta afferenze a molte aree ipotalamiche Attiva il consumo di cibo, rispondendo al digiuno, indipendentemente dal NPY La sua azione è potenziata dal NPY e dagli Endocannabinoidi

LH - Ipotalamo laterale PVN (Nucleo Paraventricolare ) ARC (Nucleo Arcuato ) MCH CB-1 POMC cells Digiuno EC NPY a-MSH MC3 MC4 Leptina AgRP NPY CART GLP1 ß-endorfine Digiuno Grelina Steroidi (Test, Estr, Cort) Ritmo circadiano CB-1

L’ormone MCH è un mediatore critico del fenotipo leptino-carente Segal-Lieberman et al, 2003

SEGNALI ORESSIGENI NPY (Neuropeptide Y) ART/AgRP MCH (Melanin Concentrating Hormone) Endocannabinoidi Anandamide Oppioidi endogeni b-Endorfine Dinorfine Encefaline Grelina

Endocannabinoidi (Anandamide) Sono prodotti in molte aree del SNC, dove i suoi recettori (specie CB-1) sono ubiquitari I CB-1 sono attivati da numerosi neuropeptidi, specie NPY e b-Endorfine Facilitano il consumo di cibo, rispondendo al digiuno, indipendentemente dal NPY La loro azione è potenziata dal NPY e dalle b-Endorfine ed inibita dalla leptina La loro azione è simile a quella del D9-THC

Hypothalamic levels of arachinodoyl ethanolamina (anandamide: AEA), 2-arachidonoyl glycerol (2-AG) and palmitoyl ethanolamide (PEA) obese db/db mice lean controls Di Marzo et al, 2001

Leptin-regulated endocannabinoids are involved in maintaining food intake VINCENZO DI MARZO*, SRAVAN K. GOPARAJU†, LEI WANG†‡, JIE LIU†‡, SÁNDOR BÁTKAI†‡, ZOLTÁN JÁRAI†, FILOMENA FEZZA*, GRANT I. MIURA§, RICHARD D. PALMITER§, TAKAYUKI SUGIURA & GEORGE KUNOS†‡ Nature 410, 822 - 825 (2001)

Hypothalamic levels of anandamide and 2-arachidonoyl glycerol 125 µg leptin 250 µg leptin 125 µg leptin 250 µg leptin Di Marzo et a, 2001

Cota et al, 2003

Effect of SR141716A (CB1-inibhitor) on food intake in non-fasted db/db mice. Vehicle food intake (gr x mouse) SR141716A 2 3 hours Di Marzo et al, 2001

Gli endocannabinoidi sembrano avere un ruolo nei processi che amplificano la motivazione al consumo di cibi palatabili, aumentando gradualmente nell’intervallo tra i pasti, sino a raggiungere un livello critico quando scatta la necessità di cibo. Cota et al, 2003

SEGNALI ORESSIGENI NPY (Neuropeptide Y) ART/AgRP MCH (Melanin Concentrating Hormone) Endocannabinoidi Anandamide Oppioidi endogeni b-Endorfine Dinorfine Encefaline Grelina

Oppioidi endogeni (b-Endorfine) Sono prodotti in molte regioni cerebrali, ma soprattutto nel PVN Proiettano afferenze a molte aree ipotalamiche e alla corteccia Facilitano il consumo di cibo, rispondendo al digiuno, su stimolo del NPY e dell’AgRP La loro azione potenzia quella degli Endocannabinoidi

LH - Ipotalamo laterale PVN (Nucleo Paraventricolare ) ARC (Nucleo Arcuato ) MCH CB-1 POMC cells Digiuno EC NPY a-MSH MC3 MC4 Leptina AgRP NPY CART GLP1 ß-endorfine Digiuno Grelina Steroidi (Test, Estr, Cort) Ritmo circadiano CB-1

SEGNALI ORESSIGENI NPY (Neuropeptide Y) ART/AgRP MCH (Melanin Concentrating Hormone) Endocannabinoidi Anandamide Oppioidi endogeni b-Endorfine Dinorfine Encefaline Grelina

Segnali periferici afferenti al SNC al fine di regolare il consumo di cibo

Ruolo della grelina nella regolazione centrale dell’alimentazione MASAMITSU NAKAZATO et al , Nature 409, 194 - 198 (2001);

Oxintomodulin suppress appetite and reduces food intake in humans (Cohen et al, 2003). Brain Food Intake OXM Gut Ghrelin Gut (post postprandially)

Livelli (%) di grelina in alcuni disturbi dell’alimentazione Tanaka et al, 2003

Effetto della somministrazione icv di un antagonista NPY (D-Tyr27, 36, D-Thr32) o di un antagonista GHRH (MZ-4-71) sulla stimolazione al consumo di cibo da parte della Grelina 3,5 3 2,5 * 2 Consumo di cibo (g) 1,5 1 0,5 Controlli Grelina Grelina + ant NPY Grelina + ant GHRH Bagnasco et al, 2003

Digiuno Post-prandiali Livelli e secrezione gastrica del mRNA della grelina nel ratto Digiuno Post-prandiali * * Lee et al, 2002 (modified)

FAME + + NPY + - - GRELINA + + - + - ETA’ PASTO Leptina OBESITA’ IRI Glicemia Distensione gastrica OBESITA’ BMI leptina + - - ANORESSIA NERVOSA GRELINA + DIGIUNO Glicemia IRI Leptina + - + - ETA’ Svuotamento gastrico Citokine IL 1-ß (Cachetizzanti) Fame

SEGNALI ANORESSIGENI Leptina Insulina Peptide YY (PYY) CCK (Colecistochinina) CART (cocaine -anphetamine-regulated-transcript) Pro-opiomelacortina (POMC) a-MSH (Melanocyte Stimulating Hormone) Corticotropin Releasing Hormone (CRH) Urocortina