problema delle basse dosi Radiopatologia e problema delle basse dosi in radioprotezione

Nota storica… La scoperta dei raggi X (1895) e della radioattività (1896) stimola un’immediata ed intensa attività di ricerca sull’argomento L’impiego dei raggi X a scopo diagnostico risale ai primi anni del 1900. In quegli stessi anni vengono riportati i primi casi di tumore della pelle e congiuntivite radioindotti. Nel 1928 viene istituito l’International Commission on Radiological Protection (ICRP) e vengono pubblicate le sue prime raccomandazioni. Lo studio della radiopatologia si intensifica dopo i bombardamenti atomici di Hiroshima e Nagasaki.

Effetti sanitari delle radiazioni ionizzanti SOMATICI: si manifestano sull’individuo irraggiato GENETICI: si manifestano sulla progenie degli esposti DETERMINISTICI: si manifestano su tutti gli esposti a dosi superiori ad una certa soglia. STOCASTICI: si manifestano, probabilmente senza soglia, soltanto su alcuni esposti distribuiti in modo casuale. • Al crescere della dose aumenta la gravità. • L’insorgenza è generalmente precoce (giorni o settimane; in alcuni casi può essere di qualche mese o anno). • Sono tipici delle radiazioni ionizzanti. • Al crescere della dose aumenta la probabilità di insorgenza ma non la gravità (legge del tutto o del niente). • L’insorgenza è tardiva (anni o decenni). • Non sono tipici delle radiazioni ionizzanti.

SINDROME ACUTA da IRRADIAZIONE Insorge a seguito di irradiazioni a corpo intero con dosi ed intensità di dose elevate. È caratterizzata dalle tre forme cliniche di progressiva gravità: Ematologica (D>1 Gy) Alpasia dei tessuti emopoietici che conduce a infezioni ed emorragie (per riduzione delle piastrine) Gastrointestinale (D>6 Gy) Setticemia, emorragia e perforazione intestinale. Acute Radiation Syndrome An acute illness, which follows a roughly predictable course over a period of time ranging from a few hours to several weeks after exposure to ionizing radiation. The acute radiation syndrome is produced if enough radiation reaches enough sensitive tissue. Important factors are: High dose High dose rate Whole body exposure Penetrating irradiation To these factors, other factors need to be taken into consideration, such as, age (young or old), sex, genetic, medical, etc. The source of radiation does not matter if the dose is high enough; it will produce the same effect (i.e. reactor, nuclear weapon, industrial source, medical therapy source). Neurologica (D>10 Gy) Probabile danneggiamento vascolare ed edema cerebrale.

I più importanti sono la nausea ed il vomito: insorgono dopo le prime ore e sono tanto più precoci e severi quanto più alta è la dose. Gli altri (diarrea) si sviluppano dopo, sono più variabili ed hanno un valore prognostico molto minore. Quelli neurologici (mal di testa, depressione, shock) insorgono solo dopo dosi tanto elevate da rendere impossibile l’azione terapeutica. SINTOMI Il danno sul midollo osseo produce una decrescita nel numero delle cellule critiche (leucociti, piastrine) 3 6 48 hrs Normal Range Moderate Severe Lethal Injury Lymphocytes (a.u.) La linfopenia rappresenta un indicatore particolarmente significativo della gravità dell’irradiazione È necessario proteggere il soggetto irraggiato da rischi di infezioni (isolamento in ambiente sterile, somministrazione di antibiotici) OSS: l’effetto di immunosopprressione dell’irradiazione viene sfruttato per il trapianto degli organi

Hematopoietic Gastrointestinal CNS/ CVS 1 6 10 Survival Time Gy da qualche ora ad 1-2 giorni 4-7 giorni 15 giorni D<10 Gy sopravvivenza possibile dopo trapianto di midollo osseo D< 1 Gy Sopravvivenza probabile

EFFETTI CANCEROGENI La più importante fonte di informazione è rappresentata dall’epidemiologia: essa infatti, oltre ad evidenziare un nesso causale tra esposizione a RI ed induzione del cancro, è l’unica a consentire una valutazione quantitativa del rischio. Le principali popolazioni oggetto d’indagine sono rappresentate dai sopravvissuti dei bombardamenti atomici e dai pazienti affetti da spondilite anchilosante e carcinoma della cervice uterina sottoposti a trattamento radioterapico. Tali popolazioni sono state irraggiate con dosi tra 0.2 e 2.5 Gy di radiazione a basso LET, somministrate ad elevata intensità di dose. Spesso le stime del rischio sono state basate soltanto sulla prima delle tre serie di dati in quanto molto più numerosa e riguardante l’irradiazione uniforme di tutto il corpo.

metodi statistici e dosimetrici. Successivamente alla Pubblicazione ICRP 26 del 1977, utilizzata come base della radioprotezione precedente all’attuale, sono state effettuate nuove stime del rischio*. Queste hanno portato a coefficienti del rischio peggiorativi rispetto ai precedenti sia per l’intervenuto aumento nell’incidenza dei tumori solidi, sia per l’utilizzo di differenti metodi statistici e dosimetrici. L’incidenza di leucemia presenta un picco nel 1952 ed un altro molto meno pronunciato nel 1965, poi si riporta a valori normali; un’analoga riduzione non si osserva per l’incidenza di tumori solidi (tiroide, mammella, polmoni, stomaco, esofago, ovaie, sistema nervoso centrale, mieloma multiplo della vescica). *United Nations Scientific Committee on the Effects of Atomic Radiation (UNSCEAR). Sources, effects and risks of ionizing radiation. Report to the General Assembly, with annexes. United Nations, New York, 1988.

I valori stimati dall’UNSCEAR sono compresi Total 13.07 6.69 — I coefficienti di rischio ottenuti dagli studi sui pazienti risultano da 2 a 5 volte minori di quelli ottenuti dagli studi giapponesi. Le indagini sui sopravvissuti dei bombardamenti atomici non hanno mostrato effetti diversi dal cancro se non la cataratta e un lieve ritardo nella crescita dei bambini esposti; cioè non sono state evidenziate crescita nella morbidità, accelerazione dell’invecchiamento, abbreviazione della vita e riduzione nella fecondità. L’utilizzo di modelli predittivi consente di proiettare le stime di probabilità di tumori letali dal periodo di osservazione all’intera durata della vita. Si ottengono i coefficienti di rischio cumulativo di tumori letali indotti da alte dosi di radiazione a basso LET, somministrate ad alta intensità di dose. I valori stimati dall’UNSCEAR sono compresi tra per la popolazione totale, e tra per i lavoratori. OSS: L’incertezza sui coefficienti di rischio è dovuta principalmente a quella sui modelli predittivi. OSS: Le RI sono agenti cancerogeni piuttosto deboli rispetto a molte sostanze chimiche.

Tumori specifici OSS: in prima approssimazione la frequenza dei Nella Pubblicazione ICRP 60 del 1990 sono presentati calcoli dettagliati della distribuzione del rischio cumulativo di tumori letali tra i vari organi. I dati di partenza sono rappresentati dai coefficienti di rischio ottenuti dai sopravvissuti dei bombardamenti atomici, specifici per età e separati per maschi e femmine. Tali dati sono stati proiettati nel tempo e trasferiti a popolazioni di altre nazioni. probabilità relativa dose acuta di radiazione a basso LET ricevuta su tutto il corpo. entro il range di valori dell’UNSCEAR OSS: in prima approssimazione la frequenza dei tumori radioindotti nei vari tessuti appare tanto più alta quanto maggiore è quella dei tumori spontanei. Inoltre essa dipende fortemente dall’età: per esempio il cancro radioindotto della tiroide è molto frequente nelle prime due decadi di vita; quello della mammella è piuttosto frequente per donne tra 5 e 20 anni, mentre lo è meno tra donne adulte ed anziane.

Aspetto “critico” della radioprotezione Gli studi sui sopravvissuti dei bombardamenti atomici si riferiscono a dosi e intensità di dose molto superiori a quelle ricevute in tipiche situazioni di vita e di lavoro. L’interesse della radioprotezione riguarda usualmente dosi (di radiazioni a basso LET) tra 1 e 10 mGy assorbite in un anno, prossime a quelle del fondo naturale. Inoltre un contributo piccolo ma non trascurabile alle dosi ricevute dai sopravvissuti dei bombardamenti atomici è stato fornito da una componente di irradiazione neutronica. Le indagini condotte su esposizioni professionali e a scopo diagnostico non hanno evidenziato un eccesso di rischio statisticamente significativo, sono generalmente affette da errori metodologici e in contraddizione tra loro. OSS: se questo rischio esistesse sarebbe così piccolo da richiedere, per la sua determinazione, indagini statistiche su campioni enormemente estesi.

Una stima ragionevolmente attendibile del rischio a basse dosi è possibile soltanto mediante l’estrapolazione dai dati diretti relativi a dosi elevate. A questo scopo è necessario ricorrere a studi sperimentali per ricavare la forma della relazione dose-risposta e la sua dipendenza dall’intensità di dose. Tali studi consentono inoltre di ottenere informazioni sulla qualità della radiazione, sull’effetto degli agenti esogeni sensibilizzanti o protettivi, sulla suscettibilità al cancro dei diversi tessuti. Quelli in vivo consentono anche di esaminare come la suscettibilità dipenda da sesso, età e specie. OSS: Queste informazioni sono qualitative, poiché l’estrapolazione quantitativa all’uomo dei risultati ottenuti dagli animali è sempre affetta da una certa arbitrarietà.

Effetto dell’intensità e del frazionamento della dose Studi in vitro a 0.1 cGy min-1 frequenza osservata << frequenza aspettata

Tutti i sistemi sperimentali mostrano che singole irradiazioni X e  Studi in vivo A parità di dose l’effetto cancerogeno può manifestarsi ad alte e non a basse intensità di dose. Tutti i sistemi sperimentali mostrano che singole irradiazioni X e  ad elevata intensità di dose producono un effetto cancerogeno maggiore di quello indotto da esposizioni protratte o frazionate. OSS: L’influenza dell’intensità di dose sulla risposta è variabile con la dose e quindi altera la forma della dose-risposta.

Relazione dose-risposta La risposta dei modelli animali all’irradiazione X e  varia con la dose seguendo dapprima una relazione lineare-quadratica, raggiunge un massimo e quindi decresce per effetto dell’inattivazione e morte cellulare le quali riducono il numero delle cellule a rischio. Gli sudi relativi ai sopravvissuti dei bombardamenti atomici non consentono di escludere, per diversi tipi di cancro, una relazione lineare o quadratica. Tuttavia nel complesso questi dati risultano ben fittati da un polinomio del secondo ordine. Soglia ICRP fine p. 116-117

Effectiveness Factor (DDREF). Nella pratica l’estrapolazione a basse dosi della risposta ad alte dosi viene effettuata utilizzando una relazione lineare senza soglia corretta dal Dose and Dose Rate Effectiveness Factor (DDREF). Dagli esperimenti in vivo ed in vitro si stima per il DDREF un valore compreso tra 2 e 10. Epatoma umano causato da iniezioni di biossido di torio, un mezzo di contrasto usato in passato come mezzo di contrasto. I dati epidemiologici riguardanti la relazione dose-risposta e l’influenza dell’intensità di dose sono molto scarsi ed affetti da grande incertezza. Da essi si deducono comunque valori del DDREF molto minori di quelli ottenuti dai sistemi sperimentali. OSS: il periodo di latenza (tempo tra esposizione e manifestazione clinica di un tumore) è in media di circa 8 anni per la leucemia e 2-3 volte più lungo per molti tumori solidi radionidotti. Per alcuni tipi di cancro esso si abbrevia dopo alte dosi.

Nella pubblicazione ICRP 60 si assume cautelativamente DDREF= 2. Inoltre per il rischio di tumori letali indotti nella popolazione da dosi ed intensità di dose elevate si considera una media delle diverse stime pari a 10·10-2 Sv-1. Nei calcoli radioprotezionistici il rischio di morte da cancro radioindotto per la popolazione deve essere assunto pari a 5·10-2 Sv-1. Esso si distribuisce tra i vari tumori mortali specifici Secondo la seguente tabella: Nella lista per il rischio specifico dedotta dagli studi giapponesi non erano compresi i valori per tiroide, superfici ossee, cute e fegato. Essi sono state ricavati da dati riguardanti l’irradiazione specifica di questi organi. Il rischio di morte causata da tutti i tumori radioindotti per i lavoratori si assume pari a 4·10-2 Sv-1.

Linearità Senza Soglia Il modello della linearità senza soglia si basa sull’assunzione che l’effetto cancerogeno delle RI è dovuto principalmente al danneggiamento diretto del DNA nucleare ed in particolare all’induzione di cluster di Double-Strand Break (DSB). Inoltre esso ipotizza che:  la probabilità che una lesione del DNA induca il cancro è indipendente dalla presenza di altre lesioni nella stessa cellula o in cellule vicine. tanto più piccolo è il numero di nuclei irraggiati, tanto minore è il numero di lesioni indotte e la frequenza dell’effetto cancerogeno (linearità).  un singolo nucleo irraggiato può produrre una DSB ed esiste una probabilità non nulla che questa venga mal riparata e possa indurre il cancro; (mancanza della soglia) le lesioni complesse radioindotte sono molto meno riparabili delle DSB indotte dal metabolismo cellulare. OSS: il modello è compatibile con i dati epidemiologici e fornisce il vantaggio di consentire la somma delle dosi relative a sorgenti diverse.

Efficacia biologica relativa A parità di dose assorbita le radiazioni di alto LET (particelle , protoni, neutroni) sono più lesive dei raggi X e . Si definisce la Relative Biological Effectiveness (RBE) come il rapporto corrispondono allo stesso effetto La relazione dose-risposta per la radiazione ad alto LET è solitamente lineare e non lineare-quadratica. OSS: contrariamente a quanto succede per i raggi X e , dosi frazionate o a bassa intensità di radiazioni ad lato LET sono più efficaci delle dosi singole. Comunque l’efficacia delle radiazioni ad alto LET dipende dall’intensità di dose meno dei raggi X e  . La RBE per gli effetti stocastici delle radiazioni ad alto LET varia con la dose assumendo un valore costante RBEM soltanto a basse dosi, dove diventano lineari anche le curve delle radiazioni a basso LET.

A partire dalla dose media DT,R assorbita dalla radiazione R nel tessuto o organo T viene definita la dose equivalente in quel tessuto: dove wR è il fattore peso della radiazione. Si assume wR =1 per tutte le radiazioni a basso LET, inclusi i raggi X e . I valori di wR scelti per le radiazioni ad alto LET si basano sui valori sperimentali della RBE per l’induzione di effetti stocastici a basse dosi.

A parità di dose media assorbita in un tessuto, la distribuzione dell’energia assorbita da radiazioni ad alto LET è fortemente localizzata, mentre quella assorbita da radiazioni a basso LET è quasi uniforme. L’elevata efficacia biologica per gli effetti stocastici delle radiazioni ad alto LET si spiega con la loro maggiore capacità, rispetto alle radiazioni a basso LET, di produrre cluster di doppie rotture.

Fattori peso wT e detrimento I fattori peso per i tessuti non sono semplicemente pari ai valori di probabilità relativa di tumori letali specifici. Essi nono stati calcolati considerando anche il detrimento dovuto all’induzione di tumori curabili e alla vita perduta. Inoltre sono stati arrotondati e raggruppati in una lista di valori molto semplificata.

della linearità senza soglia Critiche al modello della linearità senza soglia Sono stati sollevati molti dubbi sulle assunzioni scientifiche alla base del modello della linearità senza soglia, secondo le quali tali assunzioni non sarebbero sufficientemente provate dai risultati sperimentali e contrasterebbero con alcune evidenze sperimentali ed epidemiologiche. Tali dubbi prospettano possibilità opposte, la maggior parte contestando il modello come troppo conservativo ma alcuni attribuendo ad esso una significativa sottostima del rischio.

Il danneggiamento del DNA rappresenta soltanto il primo di una complessa sequenza di passaggi successivi in cui consiste il processo di cancerogenesi. Lo sviluppo del cancro non dipende soltanto dal numero di queste lesioni, ma anche dall’efficacia dei meccanismi di rilevamento e riparazione del danno e di eliminazione delle cellule mal riparate (apoptosi). Proprio la forte dipendenza della risposta cancerogena dall’intensità della dose indicherebbe una minore efficacia di questi meccanismi al crescere del numero di lesioni del DNA. Cioè, contrariamente a quanto assume il modello della linearità senza soglia, la probabilità che una lesione del DNA venga riparata dipende dalla presenza di altre lesioni nella stessa cellula ed in quelle vicine.

OSS: altri agenti cancerogeni, quali il benzene o la radiazione solare ultravioletta, sono fortemente lesivi ad alte ma lo sono molto meno, o non lo sono affatto, a basse dosi. Queste ed altre considerazioni farebbero propendere per una relazione dose-risposta non lineare a basse dosi ed anche ad escludere qualunque effetto nel range di dosi del fondo naturale.

Negli ultimi anni sono inoltre emerse evidenze sperimentali in contrasto con il modello del danneggiamento diretto. L’impiego di microfasci di particelle ha consentito di irraggiare cellule in cultura in modo tale che i nuclei di una piccola frazione di cellule fosse attraversato esattamente da una particella. Sono state osservate mutazioni in una frazione di cellule molto superiore a quella delle cellule effettivamente irraggiate (effetto bystander) Quest’effetto sarebbe evidenziato anche in campo radioterapico dall’osservazione di lesioni in tessuti distanti da quelli trattati. Esso indicherebbe che un importante ruolo nel processo di cancerogenesi radioindotta è rivestito dai meccanismi di comunicazione cellulare e dunque che le radiazioni ionizzanti esercitano un’azione non soltanto sul nucleo cellulare, ma anche su quei bersagli extranucleari ed extracellulari che intervengono in tali meccanismi di comunicazione.