Standards regolatori negli studi di bioequivalenza Angela Del Vecchio Dirigente AIFA Ispettore senior GCP

Testi di riferimento Nazionali D.Lvo n.120 del 27 gennaio 1992 e successivi aggiornamenti (GLP) D.M. 15 luglio 1997 (GCP) D.M. 19 marzo 1998 (requisiti di idoneità) D.Lvo n.211 del 24 giugno 2003 (esecuzione degli studi clinici) D.Lvo n. 219 del 24 aprile 2006 (procedure per l’AIC, GMP)

Internazionali Guidance on the Investigation of Bioavailability and bioequivalence (CPMP/EWP/QWP/1401/98-July 2001) Guidance for organizations performing in vivo bioequivalence studies (WHO-2006) Guidance for industry- Bioanalytical Method Validation (FDA-May 2001)

(Esecuzione delle sperimentazioni) D.Lvo 211/03 (Esecuzione delle sperimentazioni) Art. 1.4: “Tutte le fasi della sperimentazione clinica, inclusi BA e BE, devono essere progettate, condotte e i loro esiti resi noti secondo i principi GCP” Art. 1.6: “I risultati delle sperimentazioni condotte in difformità alle GCP non sono presi in considerazione ai fini dell’autorizzazione all’immissione in commercio”

Conduzione degli studi D.Lvo 219/06 Allegato 1 Norme e protocolli analitici, tossico-farmacologici e clinici in materia di prove effettuate sui medicinali Conduzione degli studi -Introduzione (8): “Tutte le sperimentazioni cliniche in UE devono essere eseguite in conformità al D.Lvo 211/03; le sperimentazioni extra UE devono essere eseguite sulla base di principi equivalenti a quelli del D.Lvo 211/03 (GCP e principi etici)”

Presentazione dei risultati -Modulo 5, sezione da 5.2.d. a 5.2.j. “Le informazioni relative ad ogni sperimentazione clinica devono contenere sufficienti dettagli per consentire un giudizio obiettivo” - Modulo 5, sezione 5.2.1 “Relazioni sugli studi biofarmaceutici” -Modulo 5, sezione 5.2.2 “Relazione di studi farmacocinetici sull’uomo”

Requisiti per le Unità per le BE e BA sui volontari sani Per strutture private: D.M. 19 marzo 1998 Art.1 “Le sperimentazioni di fase I, BE e BA sui volontari sani possono essere eseguite nelle strutture private riconosciute idonee a tal senso dalla ASL, ai sensi dell’all.1, dopo verifica periodica”

Requisiti strutturali, tecnici ed organizzativi della parte clinica Requisiti strutturali, tecnici ed organizzativi del laboratorio Requisiti di qualità

Requisiti strutturali, tecnici ed organizzativi della clinica (1/3) Conformità al D.P.R. 14 gennaio 1997 Organizzazione adeguata della struttura: -area per la registrazione e lo screening dei volontari -area per il ricovero dei volontari -area ricreativa -servizi -area per la preparazione dei pasti -area per le operazioni relative al farmaco -area per la somministrazione del farmaco e la raccolta dei campioni -area per il trattamento e conservazione dei campioni -archivio

(2/3) Emergenze: -vicinanza ed accordo con servizi di pronto soccorso/unità di rianimazione -accesso facilitato per le ambulanze, barelle, ecc. -dispositivi per la segnalazione di emergenze -disponibilità di farmaci e attrezzature per il primo soccorso in emergenza -adeguate procedure -training del personale Personale: -numero adeguato rispetto alle attività condotte: ▪un medico responsabile della supervisione degli studi ▪un medico farmacologo o con documentata esperienza nel settore ▪uno o più medici di cui almeno uno con conoscenze nelle procedure di rianimazione (sperimentatore e cosperimentatori) ▪almeno un farmacista ▪almeno un infermiere ▪un responsabile della gestione dei materiali biologici ▪un responsabile QA

- database dei volontari - procedure di reclutamento (3/3) Volontari: - database dei volontari - procedure di reclutamento ▪informazioni, CI ▪contatto con il medico di famiglia ▪wash out tra più studi ▪volontari di riserva ▪modalità di screening ▪modalità di pagamento ▪identificazione dei volontari

Requisiti strutturali, tecnici ed organizzativi del laboratorio (1/5) Conformità al D.P.R. 14 gennaio 1997 laboratori ai fini della ricerca requisiti minimi strutturali: locali e spazi adeguati requisiti minimi organizzativi: descrizione dell’organizzazione, personale adeguato e formato, procedure di servizio, archiviazione e diagnostiche qualità: partecipazione a QC interni ed esterni Conformità alle GLP per le parti applicabili

Organizzazione adeguata del laboratorio: (2/5) Organizzazione adeguata del laboratorio: -progettazione idonea, adeguati flussi di lavoro, disponibilità di sistemi particolari quali cappe, produzione di acqua, sistemi di condizionamento etc., protezione da possibili interferenze di strumenti delicati -aree specifiche per evitare problemi di contaminazione e frammischiamento -strumentazioni e apparecchiature adeguatamente qualificate, calibrate, controllate e sottoposte a manutenzione (ordinaria e straordinaria) -strumentazioni e apparecchiature identificate univocamente e corredate di adeguati log-book -frigoriferi e congelatori

(3/5) Materiali: -sostanze chimiche, reagenti, solventi e soluzioni devono essere etichettati per indicarne l’identità, la purezza, la concentrazione, la data di preparazione, il materiale di partenza, la data di validità e le condizioni di conservazione -sistema di controllo delle scadenze dei materiali utilizzati -standard di qualità adeguata

(4/5) Gestione dei campioni biologici: -procedure per il ricevimento, accettazione, controllo dei campioni e della documentazione di accompagnamento -procedure per la conservazione dei campioni (divisione in aliquote, procedure di emergenza) Analisi: TRACCIABILITA’ -convalida del metodo analitico -ogni corsa analitica deve includere la calibrazione e il QC -le modifiche sui cromatogrammi originali devono essere registrate, evidenti e giustificate (integrazioni manuali) -procedure per la rianalisi dei campioni

(5/5) Documentazione: -per tutti i dati originali è necessario garantire la tracciabilità delle operazioni svolte -le stampe dei cromatogrammi, su scala appropriata, devono permettere la verifica della forma dei picchi e dell’ integrazione

Requisiti di qualità Responsabile indipendente QA e QC Sistema di qualità e relative SOPs (evidenza delle attività svolte) prevenzione delle non conformità

Requisiti strutturali, tecnici ed organizzativi della parte clinica Requisiti strutturali, tecnici ed organizzativi del laboratorio Requisiti di qualità

GCP GLP GMP

GCP “Standard di etica e qualità scientifica che garantisce non solo la tutela dei diritti della sicurezza e del benessere dei soggetti che partecipano allo studio, ma anche l’attendibilità dei risultati”