La Farmacovigilanza: una attività di tipo burocratico o di importante valenza clinica? Mauro Venegoni Napoli, 27 Gennaio 2007

In Italia solo una parte delle sospette reazioni avverse da farmaci (ADR) vengono segnalate con lapposita scheda. Le ragioni sono molteplici: –Mancanza di tempo –Indisponibilità della scheda –Cattiva conoscenza della norma Ma la ragione fondamentale sta nella convinzione che questa sia una prassi burocratica che nulla ha a che vedere con lattività clinica del medico

I problemi della Farmacovigilanza non sono solo italiani… In tutti i Paesi europei vi è un calo delle segnalazioni di reazioni avverse da parte dei medici, in parte compensata dalle segnalazioni di altre figure (infermieri, cittadini). Le pratiche della farmacovigilanza stanno diventando sempre più complesse, e prevalgono atteggiamenti difensivi

I problemi della Farmacovigilanza non sono solo italiani… Bureaucratic processes, in the context of a social climate of risk-aversion, with little concern for assessment of impact on clinical practice and informed patient choice, have replaced the crucial encounter between patient and physician and the decisions made between them as the focus of attention Erice Manifesto, 2006

Sottosegnalazione delle reazioni avverse da farmaci Molti fattori concorrenti: I medici non hanno una formazione specifica Non hanno la scheda a portata di mano Non sanno a chi mandarla Perdono tempo a compilare la scheda cartacea Non ricevono linformazione di ritorno Considerano la Farmacovigilanza come una attività burocratica senza ricadute sul proprio lavoro

Under-reporting of serious adverse drug reactions in Sweden Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2004 Jul 13: In 5 ospedali svedesi sono stati studiati i casi di emorragia cerebrale, embolia polmonare, flebite, tromboflebite o trombosi venosa, trombosi della vena porta e altri trombi ed emboli. Vista la anamnesi farmacologica veniva valutata la possibilità, sulla base dei criteri di causalità del WHO, di una ADR.

Under-reporting of serious adverse drug reactions in Sweden Pharmacoepidemiol Drug Saf, 2004 Jul 13: Su un totale di 1349 casi 107 sono stati valutati come ADR: di questi in 15 casi avevano una segnalazione L86% dei casi non era stato segnalato, pur essendo reazioni avverse gravi.

Evaluation of the extent of under-reporting of serious adverse drug reactions: the case of toxic epidermal necrolysis Drug Saf, 2004;27(7): Uno studio retrospettivo ha raccolto i casi canadesi di TEN dal Gennaio 1995 al Dicembre casi di TEN (di cui 6 fatali) sono stati riportati al Canadian Adverse Drug Reaction Monitoring Program (CADRMP). Usando le SDO sono stati identificati 674 casi ricoverati in Ospedale nello stesso periodo. Conclusioni: solo il 4% delle TEN è stato segnalato.

Obstacles and solutions for spontaneous reporting of adverse drug reactions in the hospital Br J Clin Pharmacol 2005 Dec;60(6):653-8 Discussione in 15 focus groups con 208 medici catalani di varie specialità. Quattro tipi di ostacoli evidenziati: –Problemi con la diagnosi di ADR, –Carichi di lavoro e mancanza di tempo –Organizzazione e attività della Farmacovigilanza, –Problemi relativi a potenziali conflitti

Obstacles and solutions for spontaneous reporting of adverse drug reactions in the hospital Br J Clin Pharmacol 2005 Dec;60(6):653-8 Possibili soluzioni: –Definire il tipo di ADR da segnalare, –Facilitare il contatto tra medici e la farmacovigilanza –Facilitare linformazione e gli strumenti per la segnalazione –Fornire una informazione di ritorno

Perché è importante la Farmacovigilanza? Perché può dare un utile aiuto al medico nella propria pratica clinica. Il profilo di sicurezza dei farmaci è conosciuto attraverso la capacità clinica di tanti medici che identificano gli eventi avversi ed hanno il merito di segnalarli, rendendo così partecipi gli altri colleghi del loro lavoro. La sottosegnalazione distorce la conoscenza dei medici del profilo beneficio/rischio dei farmaci.

Alcune azioni intraprese: I medici non hanno una formazione specifica Non hanno la scheda a portata di mano Non sanno a chi mandarla Elenco dei responsabili di FV sul sito AIFA Perdono tempo a compilare la scheda cartacea Progetto pilota di segnalazione informatizzata Non ricevono linformazione di ritorno Lettera unificata ai segnalatori Considerano la Farmacovigilanza come una attività burocratica senza ricadute sul proprio lavoro

I medici considerano la Farmacovigilanza come una attività burocratica senza ricadute sul proprio lavoro Questa è probabilmente la difficoltà più grande da superare nel rapporto con i medici.

Da alcuni anni è in corso presso questo Ospedale un progetto di Farmacovigilanza con iniziative di formazione ed un borsista a tempo parziale che settimanalmente contatta i medici dei vari reparti. I risultati di questa attività sono incoraggianti Lesperienza dellA.O. Fatebenefratelli di Milano

Segnalazioni A.O. Fatebenefratelli Totali FBF Gravi FBF Gravi Italia % gravi

Segnalazioni per Reparto DIVISIONEADR GRAVI 2004 Medicina I 65 Pronto Soccorso 38 Cardiologia 18 Medicina dUrgenza 11 Radiologia 2 Medicina III 5 Epilettologia Infantile 0 Oncologia 4 Chirurgia 2 Fisiatria 1 Nefrologia 1 Dermatologia 1 TOTALE 148

Valutazione della sottosegnalazione in Italia Anno 2004A.O. FatebenefratelliItalia Posti Letto Ricoveri Ordinari ADR causa di ricovero 101? ADR gravi Totali ADR per 100 posti letto 28,80,8 ADR per 1000 ricoveri 12,050,22

Valutazione della sottosegnalazione in Italia Se la segnalazione negli Ospedali italiani fosse simile a quella del Fatebenefratelli, quante segnalazioni dovremmo avere in Italia dagli Ospedali Italiani?

La sottosegnalazione Sulla base del numero dei letti dovrebbero esserci in Italia ricoveri annui ospedalieri causati da una reazione grave da farmaci. Se si prendono in esame i ricoveri, il rapporto tra i ricoveri annui italiani e quelli del Fatebenefratelli è di 747. La stima dei ricoveri per ADR grave salirebbe così a

La sottosegnalazione Questo significa, che sulla base di questi dati, per ogni reazione avversa grave segnalata in Ospedale ce ne sono da 36 a 55 non segnalate. Esistono comunque possibili cause di una sovrastima dellundereporting.

Readmission and adverse drug reactions in internal medicine: the economic impact J Intern Med, 2004 Jun;255(6): Studi recenti mostrano che quasi metà dei pazienti ospedalizzati in Medicina vengono ricoverati nuovamente entro sei mesi dalla dimissione. Studio di coorte di durata di 18 mesi presso luniversità di Erlagen (DE). Il 37 % dei pazienti ha avuto un ricovero ripetuto, e nel 23 % di questi pazienti sono state osservate delle ADR. IL 44% di queste ADR era prevedibile..

Lesempio della Telitromicina Ketek è indicato per il trattamento delle seguenti infezioni: In pazienti di 18 anni e più: polmonite contratta in comunità, di grado lieve o moderato,(vedere il paragrafo 4.4) esacerbazione acuta di bronchite cronica, sinusite acuta, tonsillite/faringite, provocata da beta-streptococchi di gruppo A, come alternativa agli antibiotici beta-lattamici, quando non siano adeguati. Nella banca dati delle ADR sono state segnalate numerose reazioni di tipo oculare

Consumi di Telitromicina Anno Conf. Vendute canale pubblico Conf. vendute Ospedali Var. % canale pubblico Var. % Ospedali %0% %-8.38 % % %

Consumi di Claritromicina Anno Conf. vendute canale pubblico Conf. vendut e Ospeda li Var. % canale pubblico Var. % Ospedali %+5.19 % % % %-6.07 % % %

Tempo di insorgenza (giorni) N° segnalazioni% Segnalazioni 05066% 11114% 268% 334% 423% 711% % Totale76 Tempo di insorgenza dei disturbi oculari da Telitromicina

Principio Attivo (PA)Totale Segnalazioni Segnalazioni con ADR oculari % Segnalazioni di ADR oculari/ Segnalazioni totali per PA TELITROMICINA % CLARITROMICINA33893% AZITROMICINA12132% TOTALE % Segnalazioni di ADR da Macrolidi

Conoscenza e Appropriatezza Le reazioni oculari da telitromicina, pur non essendo gravi in sé, aumentano i rischi dovuti ad un calo improvviso della vista (es. guida). Nella decisione di prescrivere un macrolide o la telitromicina i medici dovrebbero tener conto del maggior rischio di reazioni avverse oculari. Ma quanti medici conoscono questo problema?

BIFOSFONATI ED OSTEONECROSI MASCELLA/MANDIBOLA

Bifosfonati e osteonecrosi mascella/mandibola Nel segnalazioni in Italia di osteonecrosi della mascella/mandibola associata ad uso di ac. pamidronico e ac. zoledronico (29 da centri oncologici) Primi casi segnalati in letteratura nel 2002 Commercializzazione: ac. pamidronico (1991), ac. zoledronico (2001) Oltre 2,5 milioni di pazienti trattati nel mondo Nella Rete nazionale di Farmacovigilanza 96 casi.

Segnalazioni di ADRs da Bifosfonati distribuzione x anno di inserimento in RNF

Andamento temporale delle segnalazioni di ONJ da Bifosfonati

Bifosfonati e ONJ

GRAVITA DELLE SEGNALAZIONI CON ONJ GRAVITA'N°% GRAVE14471% NON GRAVE5326% NON DEFINITO63% TOTALE203100% INVALIDITA' GRAVE O PERMANENTE 92 OSPEDALIZZAZIONE O PROLUNGAMENTO OSP 52

ETA E SESSO DEI PAZIENTI Fascia di EtàN°% da 19 a 40 anni10,5% da 41 a 60 anni6230,5% da 61 a 70 anni8240,4% da 71 a 80 anni5024,6% > di 80 anni83,9% TOTALE203 RAPPORTO F/M = 2.5 (145 F E 58 M)

RELAZIONE TRA DURATA DEL TRATTAMENTO E INSORGENZA DI ONJ Principio AttivoMedia Mesi terapia ZOLEDRONATO19,8 RISEDRONATO37,8 PAMIDRONATO41,8 CLODRONATO58,4 ALENDRONATO33,6

Segnalazioni e Indicazioni terapeutiche duso Metastasi ossee 71 Mieloma multiplo 61 Carcinoma mammario NAS 23 Osteoporosi 18 Tumore maligno sec ossa e mid osseo 13 Mieloma a immunoglobuline G 7 Lesione osteolitica 3 Mieloma 3 Tumore maligno ossa e cartilagini articolari 3 Osteolisi 3 Plasmocitosi2 Tumore maligno della mammella della donna2 Ipercalcemia neoplastica2 Artroplastica del ginocchio2 Metastasi alle ossa2 Adenocarcinoma della prostata1 Adenocarcinoma polmonare metastatico1 Cancro della prostata1 Cancro delle ossa1 Gammopatia monoclonale di origine indeterminata 1 Neoplasia del rene1 Plasmocitoma1 Fratture vertebrali1

Il Bollettino d'informazione sui farmaci 2/2006 Analisi dei segnali: i bifosfonati

BIFOSFONATI E OSTEONECROSI - raccomandazioni PREVENZIONE INFORMAZIONE A PAZIENTI INFORMAZIONE A MEDICI (MMG, ONCOLOGI, DENTISTI)

BIFOSFONATI E OSTEONECROSI I dati preliminari sulla profilassi odontoiatrica sembrerebbero mostrare una riduzione delle osteonecrosi. Tra gli addetti ai lavori (oncologi, chirurghi maxillo-facciali) è nota lalta incidenza della reazione avversa (la stima di pazienti in Italia è di ) I dati della scheda tecnica sono molto più bassi!

Incidenza dellosteonecrosi secondo lAgenzia Europea del Farmaco (EMEA) (Novembre 2005) in monoterapia in associazione con altri bifosfonati Ac Zoledronico5/ / Ac. Pamidronico1/ /10.000

Durie, B. G.M. et al. N Engl J Med 2005;353: Time to the Onset of Osteonecrosis of the Jaw in Patients with Myeloma Receiving Zoledronic Acid or Pamidronate Among patients receiving zoledronic acid, the occurrence of osteonecrosis of the jaw is particularly notable at months 4, 8, 9, 11, 13, 15, and 18. With data censored at 36 months, the estimated incidence among patients receiving zoledronic acid was 10 percent and that among those receiving pamidronate was 4 percent. Without censoring, the mean time to the onset of osteonecrosis among patients receiving zoledronic acid was 18 months, as compared with 6 years for patients receiving pamidronate (P=0.002).

Contraddizione EMEA-realtà clinica L underreporting contribuisce a favorire la sottovalutazione dei problemi di sicurezza dei farmaci. I medici che non segnalano le reazioni avverse che diagnosticano, non sanno che stanno aumentando la propria ignoranza in questo campo.

Dagli eventi alle reazioni avverse Gli esempi citati mostrano quanto sia importante che i medici mettano in collegamento gli eventi con lassunzione di farmaci, per evidenziare le eventuali Reazioni Avverse da Farmaci (ADR). E molto importante che questa capacità diagnostica dei medici si traduca in segnalazione, diventando così patrimonio degli altri colleghi

Un caso di miopatia… (caso del dott. A DAngelo di Palermo) Uomo 55 enne, esegue esami di routine che rivelano una ipercolesterolemia. Il medico curante lo mette in terapia con Atorvastatina 40 mg ed Omega 3 1 cp/die. Dopo due mesi astenia intensa: gli esami documentano una miopatia con CPK elevato. Il medico curante interrompe la statina e fa la segnalazione, ma la sintomatologia persiste.

Un caso di miopatia… (caso del dott. A DAngelo di Palermo) Il medico esegue ulteriori analisi, che evidenziano un TSH elevato. Probabilmente ipercolesterolemia e mialgie facevano parte della stessa patologia, lipotiroidismo. In questo caso un evento (miopatia) non è legato ad una reazione avversa al farmaco.

Meglio una mela al giorno.. (caso del dott. D. Busetto di Vicenza) Paziente 72 enne, iperteso, diabetico, dislipidemico, psoriasico, viene ricoverato per ictus ischemico in Neurologia. E in terapia con ACE inibitore, diuretico, Sinvastatina 20 mg e Ciclosporina 300 mg/die. Allingresso in ospedale, per applicazione di protocollo, la statina viene portata a 40 mg/die. Dopo 20 gg di terapia il paziente lamenta astenia progressiva, pur con il miglioramento del quadro neurologico.

Meglio una mela al giorno.. (caso del dott. D. Busetto di Vicenza) Gli esami eseguiti evidenziano un CPK di Viene interrotta la somministrazione di Ciclosporina e Sinvastatina. Il paziente sviluppa una necrosi tubulare acuta che richiede il trattamento dialitico. La biopsia muscolare evidenzia necrosi muscolare massiva da causa tossica.

Meglio una mela al giorno.. (caso del dott. D. Busetto di Vicenza) Linterazione tra statina e ciclosporina è nota e sconsigliata (inibisce il metabolismo della sinvastatina fino a 20 volte). In questo caso la reazione avversa è stata determinata dalla burocratica applicazione di un protocollo. La conoscenza di queste segnalazioni, o meglio di questi casi clinici, può essere di grande aiuto ai medici

Conclusioni La Farmacovigilanza e i medici hanno un obiettivo in comune: migliorare al capacità diagnostica sulla patologia iatrogena. Per fare in modo che la diagnosi di una reazione avversa non sia patrimonio personale solo di un singolo medico bisogna che questa reazione venga segnalata. Grazie al lavoro silenzioso e intelligente di tanti colleghi possiamo diminuire il rischio della patologia iatrogena e fare un uso più appropriato dei farmaci.

Physician-induced torsade de pointes. Therapeutic implications Cardiovasc Drugs Ther, 2002 Mar 16: Since acquired long QT syndrome is most often induced by drugs prolonging miocardial repolarisation, it is largely an iatrogenic disease