Società Industria Farmaceutica Italiana Sifi Società Industria Farmaceutica Italiana Quando la formulazione fa la differenza: sviluppo di una nuova associazione C Civiale, AR Blanco, MG Mazzone Ricerca Sviluppo & Innovazione Catania 05.10.2006

Cosa è la formulazione in campo oftalmico? Principio/i attivo/i La struttura chimica determina la scelta della formulazione Eccipienti Tamponi  per avere il corretto pH e la stabilità Isotonizzanti  per avere la corretta tonicità Viscosizzanti  per aumentare la viscosità ( la sedimentazione  il tempo di contatto) Stabilizzanti  antiossidanti Conservanti  per mantenere la “sterilità” dopo la prima apertura Netilmicina Desametasone Formulazione  Forma farmaceutica: liquida (soluzioni, sospensioni, emulsioni), solida (inserti oculari), semisolida (pomate, gel)

Una terapia soddisfacente è ancora migliorabile? Riflessioni E’ possibile migliorare l’ambito delle associazioni antibiotico/corticosteroidi (soprattutto se questa terapia è rivolta ad una superficie oculare compromessa)?

Sorte… ed effetti… di una formulazione instillata

Fenomeni di superficie a cui viene sottoposto il farmaco (p. a Fenomeni di superficie a cui viene sottoposto il farmaco (p.a.+veicolo)

Se consideriamo il rilascio attraverso la superficie oculare Dobbiamo considerare… Il 90-99% del farmaco instillato viene eliminato N. Pescosolido L.Lupelli, 2000

Formulazioni a confronto FORMULAZIONE NETILDEX Soluzione TOBRADEX Sospensione BETABIOPTAL Principi attivi Desametasone P Netilmicina S Desametasone alcol Tobramicina Betametasone alcol Cloramfenicolo Sistema Tampone Sodio citrato Disodio fosfato Sodio fosfato monobasico Sodio solfato Sodio idrossido Acido solforico Acido borico Sodio borato Eccipienti vari - Disodio edetato Sodio cloruro Tyloxapol Idrossietilcellulosa Poliossietilensorbitan monoleato Glicol polietilenico HPMC Conservante Benzalconio cloruro 0.005% (solo nella multidose) Benzalconio cloruro 0.01% Tiomersale 0.002%

Influenza della formulazione Soluzione vs Sospensione Livello macroscopico

Betabioptal: sospensione Influenza della formulazione Soluzione vs Sospensione Livello microscopico Netildex: soluzione Tobradex sospensione Betabioptal: sospensione

Efficacia antibiotica di due diverse forme di aminoglicosidi oftalmici  Netilmicina: aminoglicoside di III generazione Tobramicina: aminoglicoside di II generazione

TYLOXAPOL Identification de la substance Propriétés Pharmacologiques Mécanismes d'action Effets Recherchés Indications thérapeutiques Posologie & mode d'administration Spécialités contenant la substance Formule Chimique : POLYMERE DE(TETRAMETHYL-1,1,3,3 BUTYL)-4 PHENOL D'ETHYLENEGLYCOL ET DE FORMALDEHYDE Ensemble des dénominations DCIR : TYLOXAPOL autre dénomination : OCTYL PHENOL POLYOXYETHYLENE autre dénomination : OCTYLPHENOXY POLY (ETHYLENOXY) ETHANOL bordereau : 1080 et 1843 Classes Chimiques POLYMERE Proprietés Pharmacologiques TENSIOACTIF (principale certaine) TENSIOACTIF NON IONIQUE (principale certaine) principal Fluidifie les secrétions bronchiques par ses propriétés physico-chimiques. TENSIOACTIF (principal) FLUIDIFIANT BRONCHIQUE (principal) Indications Thérapeutiques BRONCHITE (principale) Posologie et mode d'administration Nébulisations buccopharyngées et aérosol : solution à 0,1 à 2%.

J Natl Cancer Inst. 1981 Nov;67(5):1089-92 Enhancement of the dimethylnitrosamine acute effects in rat liver by prior treatment with triton WR-1339. Diaz Gomez MI, Godoy HM, Marzi A, de Ferreyra EC, de Fenos OM, Castro JA. Prior administration of Triton WR-1339 (tyloxapol, an anionic surfactant) to noninbred Sprague-Dawley male rats significantly enhanced the intensity of the necrogenic effect of dimethylnitrosamine (DMN) on the liver. This phenomenon was established by determination of NADP+-linked isocitrate dehydrogenase activity in the plasma and by histologic procedures. This enhancing effect was not due to an increase in the levels of DMN that reached the liver, because the content of DMN in the livers of Triton WR-1339-treated or untreated animals at 1 or 3 hours was not significantly different. Triton WR-1339 administration had no effect on DMN liver metabolism to formaldehyde or CO2; in addition, the covalent binding of DMN metabolites to nucleic acids or proteins was not modified by pretreatment with Triton WR-1339. However, in vitro, high concentrations (1 mg/ml) of Triton WR-1339 decreased the intensity of these parameters. This effect disappeared when the concentration was lowered to 0.4 mg/ml. Results are compatible with the hypothesis that the potentiating effects of Triton WR-1339 on liver damage caused by DMN and other hepatotoxins were due to a modification of the response of liver cells to injury. J Natl Cancer Inst. 1981 Nov;67(5):1089-92

EFFETTI MICROSCOPICI 1 ISOPT Berlino 2006

EFFETTI MICROSCOPICI 2 ISOPT Berlino 2006

e..sull’uomo…

Senso di corpo estraneo Efficacia nella congiuntivite Confronto tra associazioni aminoglicoside/desametasone Efficacia su… NETILDEX TOBRADEX SEGNI e SINTOMI % di efficacia 100 80 60 iperemia congiuntivale edema palpebrale secrezione * % di efficacia 100 80 60 dolore lacrimazione bruciore pizzicore Senso di corpo estraneo * * p<0.01 N=55 T=6gg Papa V. et al ARVO 2006

…e la distribuzione sui tessuti…

Netildex: Biodisponibilità in vivo (rabbit) monosomministrazione: Cosa fa la differenza?

Quoziente di Inibizione (QI) come si calcola Concentrazione (C) Somministrazione C /MIC90 = QI cosa significa quante volte la concentrazione supera la MIC come lo vogliamo QI > 1

Parametri PK/PD in Congiuntiva Antibiotico Tmax Cmax + SD AUC0-12 Netilmicina 0.5 hr 408.90 + 378.73 ng/g 1393.99 hr x ng/g Tobramicina 601.31 + 424.29 ng/g 1169.55 hr x ng/g Quoziente di inibizione Cmax/MIC90 Misura dell’efficacia che l’antibiotico avrà in vivo Antibiotico S.aureus S.epidermidis Netilmicina 1.64 8.18 Tobramicina 0.60 0.04

Parametri PK/PD in Cornea Antibiotico Tmax Cmax + SD AUC0-12 Netilmicina 0.5 hr 825.87 + 465.47 ng/g 3116.84 hr x ng/g Tobramicina 74.01 + 85.07 ng/g 101.21 hr x ng/g Quoziente di inibizione Cmax/MIC90 Misura dell’efficacia che l’antibiotico avrà in vivo Antibiotico S.aureus S.epidermidis Netilmicina 3.30 16.52 Tobramicina 0.07

Calcolo dei Quozienti di Inibizione Netildex: Biodisponibilità in vivo (rabbit) plurisomministrazione Concentrazioni di antibiotico 1h dopo l’ultima somministrazione in congiuntiva, cornea, sclera e umore acqueo Somministrazione dell’associazione Netildex Tobradex Netilmicina Tobramicina 4 volte in 24 h Calcolo dei Quozienti di Inibizione (Dati Interni SIFI – in progress 2006)

CONGIUNTIVA Concentrazione di Netilmicina, Tobramicina dopo somministrazione di Netildex e Tobradex rispettivamente S. aureus QI Netilmicina S. aureus 2.9 S. epidermidis 14.8 S. epidermidis* QI Tobramicina < 1 *MIC90 della tobramicina è 16 µg/ml

CORNEA Concentrazione di Netilmicina, Tobramicina dopo somministrazione di Netildex e Tobradex rispettivamente QI Netilmicina S. epidermidis* S. aureus 5.6 S. epidermidis 27.9 S. aureus QI Tobramicina < 1 *MIC90 della tobramicina è 16 µg/ml

SCLERA Concentrazione di Netilmicina, Tobramicina dopo somministrazione della associazione Netildex e Tobradex rispettivamente S. aureus 1 2 3 4 5 6 7 8 Concentrazione ( m g/g) Tobramicina Netilmicina QI Netilmicina S. epidermidis* S. aureus 19.1 S. epidermidis 95.4 QI Tobramicina < 1 *MIC90 della tobramicina è16 µg/ml

Umore acqueo Concentrazione di Netilmicina, Tobramicina dopo somministrazione di Netildex e Tobradex rispettivamente S. epidermidis

Simulazione: livelli di concentrazione congiuntivali WinNonlin NETILDEX 1 giornata di terapia Serratia marcescens H. influenzae S. aureus Proteus mirabilis S. coagulasi - S. epidermidis NETILDEX 1 settimana di terapia

Quando la formulazione fa la differenza Formulazione in soluzione: - più tollerata - più omogenea - non interferisce con la riepitelizzazione - miglioramento dello stesso processo - si distribuisce meglio nei tessuti

Una terapia soddisfacente è ancora migliorabile? Riflessioni E’ possibile migliorare l’ambito delle associazioni antibiotico/corticosteroidi (soprattuto se questa terapia è rivolta ad una superficie oculare compromessa)? SI

Sito Target (superficie oculare/parte anteriore dell’occhio) Conclusioni: Pensando ad una formulazione… Cosa significa fare innovazione? “una tecnologia per essere effettivamente innovativa deve in qualche modo ripensare al processo a cui viene applicata ….” Da “Comunicare l’innovazione” 2005 Players da considerare Sito Target (superficie oculare/parte anteriore dell’occhio) Struttura chimica della molecola Formulazione (P.A.+ Eccipienti)

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