Le manifestazioni oculari negli errori ereditari del metabolismo E. Rinaldi Dipartimento di Oftalmologia Seconda Università di Napoli - Direttore Prof. E.Rinaldi CORSO DI AGGIORNAMENTO DI OFTALMOLOGIA PEDIATRICA Catania, Marzo 2007

a aa a aa Le manifestazioni oculari negli errori ereditari del metabolismo assumono particolare rilievo in rapporto sia al loro specifico aspetto, sia perché offrono un modello di studio per comprendere il meccanismo con cui un errore metabolico provoca un determinato quadro clinico.

a aa a aa Un errore ereditario del metabolismo rappresenta una patologia dovuta ad un disturbo genetico che porta una alterazione nella normale configurazione di una proteina; molte di queste proteine sono enzimi la cui perdita di attività configura il guasto di una catena metabolica.

Metabolismo degli zuccheri

a aa a aa La galattosemia nella forma classica è causata da una mutazione del gene che codifica per luridil-transferasi sul cromosoma 9p13 che blocca la catena metabolica in grado di trasformare il galattosio in glucosio con successivo accumulo di galattosio-1-fosfato.

a aa a aa La malattia si trasmette con tratto autosomico recessivo e provoca danni epatici e renali immediati. Il più importante e spesso il solo sintomo oculare è rappresentato dalla cataratta che inizia come opacità nucleare a goccia dolio.

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a aa a aa La fisiopatologia della cataratta galattosemica è legata verosimilmente allaccumulo di dulcitolo che non potendo essere ulteriormente metabolizzato, modifica il bilancio osmotico allinterno del cristallino con conseguente aumento del contenuto di acqua, e successiva opacizzazione.

a aa a aa Leliminazione del galattosio dalla dieta rimane lunica terapia della malattia e se instaurata precocemente, riesce anche a far regredire le iniziali opacità del cristallino.

a aa a aa I risultati dello studio che durò 5 anni e che vedete pubblicato su Lancet del 1980 dimostrarono che nei soggetti portatori di cataratta presenile vi era una alta, significativa incidenza di conservazione dellattività lattasica in età avanzata.

Malattie lisosomiali

a aa a aa Le mucopolissacaridosi sono disordini metabolici geneticamente determinati caratterizzati da anomalo accumulo di mucopolisaccaridi in vari tessuti con uno spettro abbastanza ampio di manifestazioni cliniche.

a aa a aa Il coinvolgimento oculare consiste essenzialmente nellopacamento corneale, nella degenerazione retinica, non presente in tutte le forme, nel rigonfiamento e successiva atrofia del nervo ottico ed in alcuni casi, nel glaucoma.

a aa a aa Lopacamento della cornea è legato al lento e progressivo accumulo di mucopolisaccaridi nello stroma corneale; esso è molto evidente nella Hurler, nella Morquio, nella Sheie e nella Maroteaux-Lamy, più lento e meno significativo nella Hunter, poco importante nella Sanfilippo.

a aa a aa Nelle forme in cui lopacamento corneale riduce significativamente lacutezza visiva è stato praticato un trapianto corneale sia come cheratoplastica perforante che come cheratoplastica lamellare con buoni risultati nella sindrome di Morquio, nella Maroteaux-Lamy, e nella Sly.

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a aa a aa Il coinvolgimento del nervo ottico è più frequente nella Hurler e nella Scheie. Si tratta di un pseudopapilledema quando vi è uninfiltrazione di mucopolisaccaridi nella dura madre e nella sclera con successiva compressione degli assoni, delle cellule ganglionari che può comportare una atrofia.

a aa a aa Il glaucoma è unevenienza più rara e può essere legato o ad un accumulo di mucopolisaccaridi a livello delle strutture del segmento anteriore dellocchio con restringimento dellangolo, o ad un accumulo di mucopolisaccaridi a livello del trabecolato.

a aa a aa Buoni risultati sono stati riportati nelle mucopolisaccaridosi con il trapianto di cellule staminali e con la terapia enzimatica sostitutiva. È ancora discutibile se queste terapie abbiano o meno effetto positivo anche sulle manifestazioni oculari.

a aa a aa Nelle sfingolipidosi o glicolipidosi si ha un difetto di degradazione delle sfingomieline, dei gangliosidi e dei cerebrosidi componenti delle cellule nervose.

a aa a aa La malattia di Tay-Sachs o gangliosidosi GM2, trasmessa con tratto autosomico recessivo, per un difetto dellenzima esosamminidasi, provoca laccumulo di ganglioside GM2 nella sostanza grigia cerebrale e nel cervelletto.

a aa a aa Lesosamminidasi è inattiva per una mutazione che coinvolge un gene ubicato sul cromosoma 15. Nel 90% dei casi è presente come manifestazione oculare la macchia rosso ciliegia.

a aa a aa Questo quadro clinico che è sovrapponibile a quello dellocclusione dellarteria centrale retinica si può riscontrare anche nella malattia di Sandhoff, nella malattia di Nieman- Pick e nelle sialidosi.

a aa a aa la malattia di Fabry, il cui gene mutato si trova sul braccio corto del cromosoma X, colpisce solo i soggetti di sesso maschile anche se le femmine portatrici possono presentare qualche segno clinico che ne può permettere lidentificazione.

a aa a aa La malattia esordisce nellinfanzia o meno frequentemente nella seconda - terza decade di vita. Locchio manifesta opacità corneali dorate, riscontrate spesso anche nelle femmine portatrici, che originano poco al di sotto del centro della cornea, dando origine ad un vortice (cornea verticillata).

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a aa a aa Altri segni oculari sono rappresentati da dilatazioni aneurismatiche dei vasi congiuntivali e retinici, edema retinico. Una opacità corticale posteriore del cristallino è stata segnalata sia nei maschi affetti che nelle femmine portatrici.

a aa a aa Il trattamento è sintomatico ma diverse sperimentazioni cliniche hanno dimostrato lefficacia e la buona tolleranza del trattamento enzimatico sostitutivo con enzima ricombinante.

Metabolismo lipidico

a aa a aa La malattia di Refsum è una malattia trasmessa con tratto autosomico recessivo caratterizzata da un alterato metabolismo dellacido fitanico nei perossisomi ed in particolare è dovuta ad un difetto dellacido fitanico alfa- idrolasi che converte lacido fitanico, assunto con la dieta, in acido idrossifitanico.

a aa a aa Questi pazienti presentano 4 manifestazioni cliniche caratteristiche: atassia cerebellare, polineuropatia periferica, alto contenuto proteico nel liquido cerebro-spinale e retinite pigmentosa.

a aa a aa La malattia, può iniziare tra i dieci ed i ventanni e spesso lesordio è caratterizzato proprio dallemeralopia. La terapia si basa sullallontanamento dalla dieta dellacido fitanico.

Metabolismo degli aminoacidi

a aa a aa Lalcaptonuria è una condizione che si eredita con tratto autosomico recessivo, legata a mutazione del gene che codifica per lomogentisico- ossidasi e che è mappato sul cromosoma 3 (3q21-q23).

a aa a aa Lacido omogentisinico non metabolizzato tende ad essere escreto con le urine ed a accumularsi in tessuti con scarsa vascolarizzazione come la sclera, la cartilagine, il padiglione dellorecchio.

a aa a aa Un segno clinico caratteristico è la presenza di una colorazione brunastra che le urine del bambino assumono quando vengono esposte allaria. Questa colorazione è legata allossidazione dellacido omogentisinico ed alla sua trasformazione in un materiale polimerico pigmentato.

a aa a aa Le prime manifestazioni della malattia compaiono non prima dei anni a livello del padiglione dellorecchio e della sclera. Con il progredire delletà i depositi articolari aumentano e compare la sintomatologia clinica dellartrite ocronotica.

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a aa a aa Un aumento della concentrazione tissutale di acido ascorbico può prevenire o ritardare laccumulo di acido omogentisinico. Anche una dieta che riduca lapporto di fenilalanina e tirosina riduce leliminazione dellacido omogentisinico.

a aa a aa Le tirosinemie sono legate a diversi deficit enzimatici; la forma che interessa locchio è la tirosinemia tipo II o Sindrome di Richner-Hanhart. La malattia è dovuta ad un deficit della tirosina aminotransferasi per una mutazione di un gene localizzato sul cromosoma 16.

a aa a aa La sintomatologia è prevalentemente oculare per laccumulo di tirosina nello stroma corneale con successiva cristallizzazione e distruzione dellepitelio corneale con erosioni dolorose, fotofobia ed iperemia congiuntivale.

a aa a aa La sintomatologia oculare si complica con opacamento della cornea; notevole astigmatismo, glaucoma e perdita della visione.

a aa a aa La sintomatologia cutanea compare più tardivamente ed è caratterizzata da placche di discheratosi palmo- plantare, dolenti e pruriginose. Può essere presente in circa il 50% dei pazienti un certo grado di ritardo mentale.

a aa a aa La terapia si basa su diete a basso contenuto di fenilalanina e tirosina che sono in grado, se instaurate precocemente, anche di rischiarare una cornea già interessata dallinfiltrazione di tirosina.

a aa a aa La cistinosi, legata alla mutazione del gene cistinosina, ha unincidenza di 1: /1: nati vivi, si trasmette con tratto autosomico recessivo. Il disturbo metabolico è causato dal deposito a livello tissutale di cristalli di cistina causato da un difetto nel trasporto lisosomiale.

a aa a aa Il rene è particolarmente sensibile allaccumulo di cistina e manifesta precocemente una alterazione del riassorbimento tubulare con eccessiva escrezione renale di glucosio, aminoacidi, fosfati, calcio, magnesio, sodio, potassio, bicarbonato, carnitina, acqua ed altre sostanze.

a aa a aa Il bambino già durante il primo anno di vita manifesta un arresto della crescita. Compaiono disidratazione, acidosi, vomito, squilibri elettrolitici, rachitismo ipofosfatemico. Se la diagnosi non viene posta il bambino va incontro ad una grave insufficienza renale.

a aa a aa La compartecipazione oculare è caratterizzata dal deposito corneale econgiuntivale di cristalli di cistina. Questi depositi causano fotofobia, sensazione di corpo estraneo, erosioni recidivanti della cornea. Discussa è la partecipazione retinica descritta da alcuni autori come una retinopatia periferica con chiazze depigmentate ed accumuli di pigmento.

a aa a aa Il decorso della malattia varia ed è più grave nella forma nefropatica infantile, meno grave nella forma delladolescente ed esiste anche una forma benigna delladulto con la sola presenza di cristalli a livello corneale.

a aa a aa La terapia viene effettuata con lindometacina ma soprattutto con limpiego della cisteamina che rimuove la cistina dai depositi tissutali. Il collirio di cisteamina in corso di sperimentazione ha dato risultati soddisfacenti, ma non è stato ancora approvato luso in terapia.

a aa a aa Lomocistinuria classica da deficit di cistationina-sintetasi è un errore ereditario del metabolismo della metionina e si trasmette con un tratto autosomico recessivo.

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a aa a aa La malattia è legata ad una mutazione del gene che codifica per la cistationina sintetasi localizzato sul cromosoma 21. Sono state identificate diverse mutazioni di cui la più frequente è la I278T.

a aa a aa La sintomatologia clinica è molto variabile coinvolgendo in maniera più o meno grave il sistema nervoso, le ossa e le articolazioni, lapparato cardiovascolare e locchio.

a aa a aa Di solito i pazienti hanno scarsa pigmentazione, capelli chiari e flash malare. Frequente è la precoce osteoporosi, il ritardo mentale ed episodi tromboembolici.

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a aa a aa La sintomatologia oculare è caratterizzata da una lenta e progressiva sublussazione del cristallino che si sposta o in senso orizzontale o verso il basso. Più rare complicanze sono la miopia ed il distacco di retina.

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a aa a aa La terapia dovrebbe essere posta subito dopo la nascita. In questo caso infatti, nei soggetti responder alla vitamina B6, che rappresenta il coenzima dellenzima deficitario la terapia è in grado di prevenire o almeno di ritardare sia i segni oculari che quelli generali.