IDENTIKIT DELLO STABILIZZATORE BIMODALE Università degli Studi di Messina Dipartimento Clinico e Sperimentale di Medicina e Farmacologia Sezione di Farmacologia IDENTIKIT DELLO STABILIZZATORE BIMODALE Edoardo Spina

Epidemiologia del disturbo bipolare Disturbo bipolare I: prevalenza 0.8-1.6% Disturbi dello spettro bipolare: prevalenza 3-6.5% Il 30% dei pazienti con sintomi depressivi può avere un disturbo bipolare 2

Episodi affettivi depressivi maniacali ipomaniacali misti DSM-IV, 1994

Il sinusoide umorale MANIA Allucinazioni Ridotto Deliri bisogno di sonno Euforia Iperattività Senso di colpa La caratteristica del DB è proprio la continua alternanza di episodi depressivi e maniacali. L’ordine con cui si presentano è variabile. Di solito il disturbo insorge con un episodio depressivo anche se giunge alla diagnosi in seguito ad episodio maniacale. L’intervallo tra gli episodi può durare anni (di solito gli episodi diventano più frequenti nel corso della malattia), mesi o giorni. Quando 4 o più episodi si ripetono in un intervallo inferiore a 12 mesi si parla di rapid cycling. Insonnia precoce Depressione Ansia DEPRESSIONE

I sottotipi del disturbo bipolare Disturbo bipolare di tipo I Disturbo bipolare di tipo II Disturbo ciclotimico Disturbo bipolare non altrimenti specificato DSM-IV, 1994

Neurobiologia del disturbo bipolare Fattori genetici Alterazioni biochimiche o neurochimiche Alterazioni morfologiche o strutturali Alterazioni funzionali

Farmaci utilizzati nel trattamento del disturbo bipolare Litio Anticonvulsivanti - di 1° generazione: carbamazepina, acido valproico - di 2° generazione: lamotrigina, oxcarbazepina, gabapentina, topiramato Antipsicotici - tradizionali: aloperidolo, clorpromazina - nuovi: olanzapina, risperidone, quetiapina Antidepressivi

Che cos’è uno “Stabilizzatore dell’Umore” ? Definizione ideale: Efficace nella fase maniacale Efficace nella fase depressiva Efficace nella fase di mantenimento (riduce la frequenza e/o la gravità delle ricadute maniacali e depressive) Non peggiora la mania/depressione o induce viraggio o rapid cycling Definizioni pratiche: restrittiva: efficace in almeno due fasi del disturbo bipolare ampia: efficace in almeno una delle fasi del disturbo bipolare senza indurre un aumento di frequenza e di intensità delle altre fasi

Litio nel disturbo bipolare Fase maniacale Efficacia documentata, in particolare nella mania con euforia Può essere utilizzato da solo o in associazione con benzodiazepine o con antipsicotici per la gestione di pazienti agitati o con sintomi psicotici associati Fase depressiva Efficacia variabile dal 35 all’80% dei pazienti, può essere utilizzato da solo o in associazione con antidepressivi; latenza d’azione fino ad 8 settimane Profilassi Efficacia documentata in diversi studi in doppio cieco controllati con placebo; il tasso delle recidive entro un anno è risultato del 34% nei pazienti trattati con litio e dell’81% in quelli trattati con placebo

Limiti del litio nel trattamento del disturbo bipolare Elevato rischio di ricaduta alla sospensione Refrattarietà alla ripresa del trattamento Fattori prognostici positivi: - familiarità per il disturbo bipolare - decorso tipo M-D-I (mania-depressione-intervallo libero) Fattori prognostici negativi: - elevata frequenza di episodi - abuso di sostanze - stati misti - rapid cycling Effetti indesiderati Interazioni farmacologiche

Carbamazepina nel disturbo bipolare Fase maniacale Efficacia documentata, in particolare nella mania disforica Può rappresentare un’alternativa al litio ed agli antipsicotici nei pazienti in fase maniacale che non tollerano questi farmaci, o che non rispondono ad essi, o in cui essi sono controindicati Fase depressiva Efficacia poco documentata Profilassi Efficacia generalmente minore rispetto al litio Più efficace rispetto al litio nei pazienti senza familiarità per disturbo bipolare o con un decorso a cicli rapidi

Valproato nel disturbo bipolare Fase maniacale Efficacia documentata, in particolare nella mania disforica e nel trattamento degli stati misti e dei pazienti con cicli rapidi Farmaco di prima scelta nella mania disforica, può rappresentare un’alternativa al litio in pazienti con mania classica che non tollerano questo farmaco o in cui esso è controindicato Fase depressiva Efficacia poco documentata Profilassi Efficacia sostanzialmente sovrapponibile al litio Può essere usato in alternativa al litio nei pazienti che non tollerano questo farmaco o in cui esso è controindicato Può essere associato al litio nei pazienti che non rispondono o rispondono parzialmente a questo farmaco, compresi i rapid cyclers

Lamotrigina nel disturbo bipolare efficace nella depressione bipolare e nella profilassi delle ricadute depressive favorevole profilo di tollerabilità basso potenziale di interazioni farmacologiche

Stabilizzatori dell’umore nel disturbo bipolare Mania Depressione Profilassi Litio Carbamazepina Acido valproico Lamotrigina Oxcarbazepina Gabapentina Topiramato    /-  /-? /    

Limiti di altri farmaci utilizzati nelle diverse fasi del disturbo bipolare Antipscotici tradizionali effetti extrapiramidali aumento della frequenza, durata ed intensità delle fasi depressive Antidepressivi viraggio maniacale switching precipitazione di un decorso a cicli rapidi

Utilizzazione dei nuovi antipsicotici nel disturbo bipolare Razionale farmacologico

Antipsicotici di seconda generazione Amisulpride Aripiprazolo Clozapina Olanzapina Quetiapina Risperidone Sertindolo Ziprasidone

Antipsicotici di seconda generazione Minori effetti indesiderati Spettro di efficacia più ampio

Nuovi antipsicotici: classificazione farmacodinamica 5-HT2A 5-HT2A H1 5-HT1A α1 MARTA Clozapina Olanzapina Quetiapina SDA Risperidone Ziprasidone α1 α2 5-HT2C 5-HT3 D2 D2 5-HT6 D3 5-HT7 5-HT2A ANTAGONISTI SELETTIVI D2-D3 Amisulpride 5-HT1A AGONISTI DOPAMINERGICI PARZIALI Aripiprazolo D2 D2 D3 D3

Meccanismo d’azione dei nuovi antipsicotici Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2) Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2 Maggiore affinità per i recettori D2 mesolimbici e mesocorticali rispetto a quelli nigrostriatali Azione su altri recettori (5-HT1A, 5-HT1D, 5-HT2C, 5-HT3, 5-HT6, 5-HT7, adrenergico, colinergico muscarinico, NMDA, GABA) con azione modulatoria sul rilascio di altri neurotrasmettitori Agonismo parziale dei recettori D2 Attivazione di meccanismi di plasticità cellulare e neuroprotezione

Meccanismo d’azione dei nuovi antipsicotici Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2)

Ruolo dei recettori 5HT2A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici

Ruolo dei recettori 5HT2A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici La stimolazione dei recettori 5-HT2A inibisce il rilascio di dopamina DA 5HT

Corteccia prefrontale Miglioramento dei sintomi cognitivi Ruolo dei recettori 5HT2A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici 5HT DA La stimolazione dei recettori 5-HT2A inibisce il rilascio di dopamina Gli antipsicotici atipici aumentano il rilascio di dopamina bloccando i recettori 5-HT2A Corteccia prefrontale Miglioramento dei sintomi cognitivi Gangli della base Minore incidenza di EPS

Meccanismo d’azione dei nuovi antipsicotici Antagonismo recettoriale 5-HT2A/D2 (maggiore affinità per i recettori 5-HT2A che per i recettori D2) Rapida dissociazione dal recettore dopaminergico D2

Am J Psychiatry 158: 360-369, 2001 Kapur and Seeman Does fast dissociation from the dopamine D2 receptor explain the action of atypical antipsychotics? A new hypothesis “All antipsychotics block dopamine D2 receptors, but some dissociate from the receptors more quickly than others”

Legame degli antipsicotici ai recettori D2 Seeman e Tallerico, 1998

Studi di neuroimaging (PET e SPECT) Proprietà di occupazione recettoriale della quetiapina: occupazione transitoria dei recettori D2 striatali affinità più elevata verso i recettori 5HT2 rispetto ai D2 emivita di occupazione recettoriale: D2 : 10 ore 5HT2 : 27 ore occupazione preferenziale dei recettori extrastriatali Kapur et al., 2000, Gefvert et al, 2001

Quetiapine dose (mg/day) Dose di quetiapina: occupazione D2 / occupazione 5HT2 Serotonin 5HT2 [Frontal cortex] 80 n=1 n=3 n=4 % Receptor occupancy PET 70 60 50 40 Dopamine D2 [Putamen] n=4 30 n=3 20 10 n=1 n=2 -10 Metodica Trattamento cronico (28 e 35 giorni), Il giorno del PET Scan ciascun paziente riceve una dose prestabilita di quetiapina. Si somministra raclopride marcata con carbonio11, che lega i recettori D2/D3 con elevata specificità ma relativamente bassa affinità (lo stesso per il radioligando che lega i recettori 5HT2) Si ottiene un segnale specifico nelle regioni dove il radioligando trova i recettori dopaminergici D2/D3 (striato) La quetiapina somministrata prima dello Scan spiazza la raclopride, pertanto il segnale presenta una diminuzione d’intesità Sotto il profilo matematico, la percentuale di occupancy è calcolata dividendo il valore dell’occupancy striato per il valore di occupancy in cervelletto (ove il binding di raclopride è praticamente zero per l’assenza di una significativa numerosità di recettori dopaminergici) Il calcolo finale dell’occupancy viene fatto rapportando l’occupancy nei soggetti trattati (determinata come sopra) con l’occupancy dei recettori dopaminergici in soggetti controlli non trattati. Quest’ultimo passaggio metodologico può determinare per dosaggi molto bassi di quetiapina valori molto bassi di percento di occupancy (addirittura negativi, se il valore per corrispondente dosaggio in soggetti di controllo non trattati è per gli stessi dosaggi particolarmente alto) -20 150 300 450 600 750 Quetiapine dose (mg/day) Gefvert et al, 2001

Antipsicotici di seconda generazione: indicazioni Clozapina Indicata esclusivamente per pazienti schizofrenici resistenti al trattamento, cioè pazienti che non rispondono o non tollerano i neurolettici classici. Risperidone Trattamento delle psicosi schizofreniche acute e croniche. Trattamento dell’episodio di mania nel disturbo bipolare. Olanzapina Trattamento della schizofrenia. Trattamento dell’episodio di mania. Prevenzione dei nuovi episodi di malattia in pazienti con disturbo bipolare.

Antipsicotici di seconda generazione: indicazioni Quetiapina Trattamento delle psicosi acute e croniche, inclusa la schizofrenia e gli episodi di mania associati a disturbo bipolare. Amisulpride Trattamento dei disturbi psicotici acuti e cronici nei quali i sintomi positivi e/o negativi sono prevalenti, includendo i pazienti caratterizzati da sintomi negativi predominanti. Aripiprazolo Trattamento della schizofrenia.

Fase acuta maniacale

Major Depression Threshold Mania Bipolare Elevated Mood Mania Threshold Severity Major Depression Threshold Depressed Mood Manning et al., 2002 33

Efficacia antimaniacale: YMRS  12 alla fine dello studio p =.012 Olanzapina (5-20 mg/die) 90 p =.624 78.6% Valproato (500-250 mg/die) 80 Aloperidolo (3-15 mg/die) n=220 65.8% p =.039 70 Olz + Li o VPA 57.7% n=114 60 55.7% Monoterapia: Li o VPA 47.2% n=234 Percentuale di Pazienti in remissione 50 n=219 n=125 40 34.1% 30 n=123 20 Punti Chiave: Remissione definita a priori come un punteggio alla scala YMRS  12 (valore accettato nella letteratura internazionale) Dal 50 all’80% dei pazienti trattati con Zyprexa hanno raggiunto la remissione. Zyprexa si è dimostrata superiore al Valproato ed equivalente all’Aloperidolo la coterapia con Zyprexa + un altro stabilizzatore (Litio o Valproato) si è dimostrata superiore al solo stabilizzatore. Questi risultati sono stati ottenuti prendendo in considerazione tutti i pazienti arruolati (sia con che senza sintomi psicotici) In 2 studi registrativi Zyprexa si è dimostrato superiore al placebo. L’equivalenza rispetto all’Aloperidolo è stata raggiunta tenendo in considerazione solo il controllo dei sintomi eccitatori, mentre come vedremo Zyprexa si è dimostrato superiore all’Aloperidolo sia nei pazienti senza sintomi psicotici che nel controllo dei sintomi negativi. 10 vs Valproato 3 sett vs Aloperidolo 6 sett Coterapia vs Monoterapia 6 sett Tohen et al., 2002

Quetiapina nella mania bipolare Vieta et al., 2005

Quetiapina nella mania bipolare Response rate Remission rate Vieta et al., 2005

Quetiapina nella mania bipolare Response rate Remission rate Sachs et al., 2004

Antipsicotici nel disturbo bipolare Effetti a breve termine – Meccanismo dell’azione antimaniacale Antipsicotici tradizionali - Blocco recettori D2 postsinaptici nel sistema limbico Antipsicotici atipici Blocco recettori D2 postsinaptici nel sistema limbico Normalizzazione della trasmissione aberrante attraverso il blocco multirecettoriale ASPETTI FARMACOLOGICI DEL TRATTAMENTO DEL DISTURBO BIPOLARE 38

Fase acuta depressiva

Major Depression Threshold Depressione Bipolare Elevated Mood Mania Threshold Severity Major Depression Threshold Depressed Mood Manning et al., 2002 40

Tohen et al 2003; Arch. Gen. Psych. Arch. Gen. Psychiatry 2003 Tohen et al 2003; Arch. Gen. Psych. N= 833, BIP I in fase depressiva, 8 settimane  OLZ (5 -20 mg/die) vs.  OLZ + FLX (6 – 25; 6 – 50; 12 - 50 mg/die) vs.  Placebo placebo solo OLZ OLZ+FLX N= 833, BIP I in fase depressiva, 8 settimane  OLZ(5 -20 mg/die) vs.  OLZ + FLX (6 – 25; 6 – 50; 12 - 50 mg/die) vs.  Placebo Outcome primario: modifica punteggio MADRS P<.02

Quetiapina nella depressione bipolare: studio BOLDER I

Quetiapina nella depressione bipolare: studio BOLDER I Effetti indesiderati secchezza delle fauci sedazione sonnolenza vertigine stipsi Calabrese et al., 2005

Quetiapina nella depressione bipolare: studio BOLDER II Thase et al., 2006

La Food and Drug Administration (FDA) ha approvato la Quetiapina 20 ottobre 2006 La Food and Drug Administration (FDA) ha approvato la Quetiapina nel trattamento della depressione bipolare …Quetiapina è il primo antipsicotico approvato dall’FDA per il trattamento degli episodi sia depressivi che maniacali in corso di disturbo bipolare… …La dose raccomandata è di 300 mg in singola somministrazione, raggiunta al quarto giorno di trattamento dopo una fase di titolazione… …Il programma di sviluppo clinico prevede la valutazione dell’uso di Quetiapina nel mantenimento del disturbo bipolare…

Antipsicotici nel disturbo bipolare Effetti a breve termine – Meccanismo dell’azione antidepressiva Antipsicotici tradizionali Nessun effetto antidepressivo - Possibile depressione per eccessivo blocco D2 Antipsicotici atipici Effetto antidepressivo - Blocco 5HT2A - Agonismo parziale 5HT1A - Aumento dei livelli di NA e DA nella corteccia prefrontale ASPETTI FARMACOLOGICI DEL TRATTAMENTO DEL DISTURBO BIPOLARE 46

5HT2A 5HT1A Presente nello striato, nella corteccia e nel talamo. Il suo blocco aumenta il release della DA principalmente nello striato e nella corteccia 5HT2A Presente nella corteccia aumenta il release della DA corticale 5HT1A

Corteccia prefrontale Miglioramento dei sintomi cognitivi Ruolo dei recettori 5HT2A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici 5HT DA La stimolazione dei recettori 5-HT2A inibisce il rilascio di dopamina Gli antipsicotici atipici aumentano il rilascio di dopamina bloccando i recettori 5-HT2A Corteccia prefrontale Miglioramento dei sintomi cognitivi Gangli della base Minore incidenza di EPS

Individual Receptor Affinities ((1/Ki) x 100) Affinità dei nuovi antipsicotici nei confronti dei recettori serotoninerigici 5HT2A e dopaminergici D2 Individual Receptor Affinities ((1/Ki) x 100) Risperidone Olanzapine Quetiapine 0.1 1 10 100 1000 D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NAT Receptor Affinities ((1/Ki) x 100) 0.1 1 10 100 1000 D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NAT Receptor Affinities ((1/Ki) x 100) 0.1 1 10 100 1000 D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NAT Receptor Affinities ((1/Ki) x 100) Functional Activity Binding Ziprasidone Aripiprazole‡ 0.1 1 10 100 1000 D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NAT Receptor Affinities ((1/Ki) x 100) 0.1 1 10 100 1000 D2 5HT2A 5HT2C 5HT1A 5HT1D 5HTT NAT Receptor Affinities ((1/Ki) x 100) Represented here for comparison are individual receptor binding affinity profiles for 5 first line atypical antipsychotic agents. Affinity of these agents for the dopamine D2 receptor are plotted on a logarithmic scale for the purpose of relative comparison. A solid line indicates the peak dopamine D2 receptor binding affinity for each individual agent. A dashed line has been added to the receptor affinity plot for aripiprazole to illustrate an approximate range of “Functional Activity”, given that pharmacologic properties of aripiprazole may have different functional activity under certain synaptic conditions. As represented here, all atypical antipsychotics have potent dopamine D2 receptor binding. All in vitro binding affinity data are from Schmidt AW et al (2001), except ‡ Data from Shapiro DA et al (2003). A dashed line labeled “Functional Activity” has been added to the receptor affinity plot for aripiprazole in an effort to illustrate the hypothetical functional activity of this compound at various dopamine receptor subtypes, consistent with the hypothesis proposed by Lawler et al (1999) that aripiprazole maintains functionally selective activation of D2 (and possibly D3 )-dopamine receptors expressed in human tissue. Schmidt et al 2001; ‡Shapiro et al 2003; Stahl & Shayegan 2004

Miglioramento dei sintomi negativi, cognitivi e depressivi Ruolo dei recettori 5HT1A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici Se una molecola ha proprietà 5-HT1A agonistiche Le azioni presinaptiche possono potenziare la disinibizione neuronale 5-HT Le azioni postsinaptiche possono potenziare gli effetti cognitivi L’aumento prefrontale di DA e NA è bloccato dai 5-HT1A antagonisti Potenziamento selettivo del rilascio corticale di DA rispetto allo striato con possibile ed aumento del rilascio prefrontale di NA e 5-HT Millan MJ. Improving the treatment of schizophrenia: focus on serotonin (5-HT)(1A) receptors. J Pharmacol Exp Ther. 2000 Dec;295(3):853-61. Review. Fig. 2. Schematic representation of a serotonergic neuron summarizing the potential importance of actions at pre- and postsynaptic 5-HT1A receptors in the management of schizophrenia. Full agonists (such as 5-HT) stimulate both pre- and postsynaptic populations of 5-HT1A receptor, pure antagonists (such as WAY100,635) block both, whereas drugs of intermediate efficacy (such as clozapine) preferentially activate 5-HT1A autoreceptors while blocking their postsynaptic counterparts. As detailed in the text, engagement of 5-HT1A autoreceptors activates frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways by suppressing their tonic inhibition by 5-HT2C sites. Reduction of activity at 5-HT2C sites is also involved in their anxiolytic properties. Blockade of postsynaptic 5-HT1A receptors may impart complementary anxiolytic properties and, in analogy to stimulation of 5-HT1A autoreceptors, facilitate cortical and hippocampal glutamatergic and, possibly, cholinergic activity. The reinforcement in frontocortical catecholamine release may counter negative symptoms (hypofrontality) and this action, together with the harnessing of glutamatergic and cholinergic transmission, likely improves cognition. The use of agonist properties at 5-HT1A autoreceptors in suppressing extrapyramidal motor effects of D2 receptor blockade is not illustrated since the underlying neuronal mechanisms remain unclear. Miglioramento dei sintomi negativi, cognitivi e depressivi

Nuovi antipsicotici e affinità recettoriale 5HT1A Risperidone Olanzapine Quetiapine Receptor affinities [(1/Ki) x 100] 1000 1000 1000 100 100 100 10 10 10 1 1 1 † 0.1 0.1 0.1 D2 5-HT2A 5-HT1A D2 5-HT2A 5-HT1A D2 5-HT2A 5-HT1A Ziprasidone Aripiprazole Clozapine Receptor affinities [(1/Ki) x 100] 1000 1000 1000 Binding 100 100 Functional activity 100 Atypical antipsychotic receptor-binding profiles that underlie clinical effects This slide shows the receptor-binding profiles for atypical antipsychotics. The data represented here are collated from several review articles [1,2]. All antipsychotics work by targeting the dopamine D2 receptors. The atypical antipsychotics also demonstrate an affinity for 5-HT2 receptors. It is thought that this balanced modulation of the serotonergic and dopaminergic neuronal pathways is responsible for atypical antipsychotic activity. Moreover, treatment of negative and cognitive symptoms of schizophrenia by atypical antipsychotics is attributed to the modulation of the serotonergic pathway in the prefrontal cortex. No two atypical antipsychotics have the same receptor-binding profile [1,2]. References 1. Meltzer HY. J Clin Psychiatry 1994; 55 (Suppl B): 47-52. 2. Shayegan DK, Stahl SM. CNS Spectr 2004; 9: 6-14. 10 10 10 1 1 1 0.1 0.1 0.1 D2 5-HT2A 5-HT1A D2 5-HT2A 5-HT1A D2 5-HT2A 5-HT1A †[(1/Ki) x 100] <0.1 Meltzer 1994; Shayegan & Stahl 2004

In vivo microdialysis study Effetto dei nuovi antipsicotici sui livelli di noradrenalina e dopamina nella corteccia prefrontale di ratto In vivo microdialysis study 250 * 5-HT 200 Dopamine * * Norepinephrine * *=p<0.05 150 * * 4 hour average % baseline 100 50 Olanzapine 3 mg/kg Clozapine 3 mg/kg Risperidone 1 mg/kg Haloperidol 1 mg/kg MDL 100907 1 mg/kg Zhang et al., 2000

Effetto della quetiapina sui livelli di noradrenalina e dopamina nella corteccia prefrontale di ratto Pira et al., 2004

Nuovi antipsicotici ed effetti sulle funzioni cognitive e sull’umore Aumento delle amine biogene nella corteccia prefrontale: possibili meccanismi stimolazione recettore serotoninergico 5HT1A  DA blocco recettore serotoninergico 5HT2A  DA  NE blocco recettore serotoninergico 5HT2C  DA  NE blocco recettore adrenergico 2  DA  NE

Fase di mantenimento

Trattamento a lungo termine Elevated Mood Mania Threshold Severity Major Depression Threshold Depressed Mood Manning et al., 2002 56

Olanzapina vs Litio: Confronto a 12 mesi – Prevenzione delle ricadute maniacali e depressive 50 p=.055 Olanzapina (n=217) Litio(n=214) 38.8% 40 p<.001 30.0% 28.0% 30 p=.895 % di pazienti 20 16.1% 15.4% 14.3% 10 Ricaduta bipolare Ricaduta depressiva Ricaduta maniacale Tohen M, et al. Am J Psychiatry, 2005

Olanzapina vs Placebo: Confronto a 12 mesi – Prevenzione delle ricadute maniacali e depressive 100 p<.001 80.1% 80 OLZ (n=225) 12 mg/day mean modal dose 60 % of Patients 46.7% PBO (n=136) 40 20 Bipolar Relapse Tohen M, et al. Am J Psychiatry, 2006

Meccanismi di protezione cellulare Antipsicotici nel disturbo bipolare Effetti a lungo termine - Azione stabilizzante e neuroprotettiva Fattori neurotrofici Aumento dei livelli di fattori neurotrofici, ad es. BDNF Aumento dei livelli di Bcl-2 Aumento della superossido dismutasi Aumento della eme ossigenasi-2 Meccanismi di protezione cellulare Neurogenesi Aumento della neurogenesi ippocampale

Disturbo bipolare: alterazioni strutturali Atrofia e danno cellulare nei disturbi dell’umore Interneuroni in specifici strati della cx cingolo in BD Neuroni nella zona CA2 dell’ippocampo in BD Spessore corticale in BD e suicidi Volume del nucleus accumbens Densità e dimensioni dei neuroni corticali nella DLPF Cx e OF Cx Numero e densità delle cellule gliali nella DLPF Cx Adattato da Manji et al., Biol Psychiatry 2000; 48:740-754 ASPETTI FARMACOLOGICI DEL TRATTAMENTO DEL DISTURBO BIPOLARE 60

Effetto su fattori neurotrofici MODIFICAZIONI FARMACOCINETICHE E FARMACODINAMICHE NEL PAZIENTE ANZIANO 61

Bipolar disorder, Schizophrenia Antidepressant effects BDNF (Brain-derived neurotrophic factor) Dalle funzioni neuronali alla cognitività Il BDNF è una neurotrofina importante sia durante lo sviluppo del SNC che nella vita adulta; dati preliminari suggeriscono alterazioni nei livelli di BDNF nella schizofrenia e nel disturbo bipolare Bipolar disorder, Schizophrenia Alzheimer’s Disease, Antidepressant effects BDNF Cells Systems Behavior

Plasticità cellulare – trofismo neuronale Mantenimento e sopravvivenza neuronale Proliferazione e maturazione neuronale FATTORI NEUROTROFICI (BDNF, NGF) Plasticità cellulare – trofismo neuronale Glia Glu Normale Fattori trofici Geni Glia Glu Disturbi psichici Fattori trofici GABA Stress psicosociali ASPETTI FARMACOLOGICI DEL TRATTAMENTO DEL DISTURBO BIPOLARE 63

BDNF mRNA levels (% of control) Il trattamento cronico (28 giorni) con olanzapina e clozapina, ma non aloperidolo, aumenta l’espressione di BDNF nell’ippocampo di ratto Salina HAL (1 mg/kg) 200 CLO (10 mg/kg) OLA (2.7 mg/kg) ** ** ** 150 ** ** ** BDNF mRNA levels (% of control) 100 *P<0.05 * **P<0.01 50 ** CA1 CA3 DG Bai et al., 2003 ASPETTI FARMACOLOGICI DEL TRATTAMENTO DEL DISTURBO BIPOLARE 64

BDNF mRNA levels (% of control) Olanzapina e quetiapina, ma non aloperidolo, sono in grado di normalizzare la riduzione dei livelli di BDNF indotta da MK-801 nell’ippocampo di ratto Salina MK-801 100 * BDNF mRNA levels (% of control) *P<0.05 50 **P<0.01 ** CONTR HAL OLA QUE Fumagalli et al., 2003, 2004 ASPETTI FARMACOLOGICI DEL TRATTAMENTO DEL DISTURBO BIPOLARE 65

Meccanismi di protezione cellulare MODIFICAZIONI FARMACOCINETICHE E FARMACODINAMICHE NEL PAZIENTE ANZIANO 66

Effetto sulla neurogenesi MODIFICAZIONI FARMACOCINETICHE E FARMACODINAMICHE NEL PAZIENTE ANZIANO 69

This conclusion is false “For over 100 years a central assumption of neuroscience has been that new neurons are not added to the adult mammalian brain” This conclusion is false “Neurogenesis in the adult brain: death of a dogma” Charles G. Gross Nature Review- Neuroscience (2000)

Neurogenesi La neurogenesi consiste nella formazione di nuovi neuroni - Si verifica nel cervello umano adulto - Può portare alla sostituzione di neuroni particolarmente vulnerabili  fattori di crescita, stimolazione ambientale, esercizio, apprendimento, antidepressivi  da stress, invecchiamento e glucocorticoidi La neurogenesi è stata documentata nel tubercolo olfattorio, nella zona sottoventricolare e nell’ippocampo del cervello adulto

Effetto di un trattamento cronico (21 giorni) con antipsicotici sulla neurogenesi nella zona sottoventricolare di ratto Controllo Aloperidolo Risperidone 0.5 mg/kg Olanzapina 2 mg/kg 350 *p<.004 vs controllo * * Olanzapina e risperidone, ma non aloperidolo, stimolano la neurogenesi 300 250 Numero di cellule BrdU+ 200 150 100 50 CONT ALO RISP OLA Wakade et al., 2002

+ + Plasticità Neuronale BDNF Espressione Genica Fattori trofici Neurogenesi

Conclusioni Il trattamento farmacologico del disturbo bipolare ha subito notevoli cambiamenti negli ultimi venti anni. Dati provenienti da studi clinici ed epidemiologici recenti hanno evidenziato i limiti delle terapie tradizionali (litio, carbamazepina ed acido valproico), soprattutto nella profilassi delle ricadute. Nuovi farmaci anticonvulsivanti (Lamotrigina) ed antipsicotici (Quetiapina ed Olanzapina) hanno mostrato una significativa efficacia nelle diverse fasi del disturbo. Quetiapina è il primo antipsicotico approvato dalla FDA per il trattamento degli episodi sia depressivi che maniacali in corso di disturbo bipolare e si può pertanto considerare uno “stabilizzatore bimodale”. Le modificazioni neurotrasmettitoriali indotte dai nuovi antipsicotici spiegano gli effetti a breve termine. Recenti evidenze sperimentali indicano che alcuni nuovi antipsicotici possono modificare nel lungo termine l’espressione di proteine ad azione neuroprotettiva fornendo il razionale per il loro uso nella terapia di mantenimento del disturbo bipolare.

Grazie per l’attenzione! Mohamed B. Osman