Università degli Studi di Catania Direttore : Prof. M. Motta Clinica Urologica Direttore : Prof. M. Motta Condizioni fisiopatologiche del paziente e terapia antibiotica: parametri di sicurezza e tollerabilità Mario Motta

Epidemiologia delle infezioni urinarie (Femmine) Età (anni) Prevalenza (%) Fattori di rischio < 1 1 Alterazioni funzionali o anatomiche delle vie urinarie 1-5 4-5 Reflusso vescico-ureterale, alterazioni congenite 6-15 4-5 Reflusso vescico-ureterale 16-35 20 Rapporti sessuali, uso di diaframma e spermicidi 36-65 35 Chirurgia ginecologica, prolasso vescicale, deficit di estrogeni > 65 40 Come per il gruppo di età 36-65 e inoltre: incontinenza urinaria, cateterismo vescicale Stamm WE e Stapleton AN 1998

Epidemiologia delle infezioni urinarie (Maschi) Età (anni) Prevalenza (%) Fattori di rischio < 1 1 Alterazioni funzionali o anatomiche delle vie urinarie 1-5 0,5 Alterazioni congenite 6-15 0,5 Nessuno 16-35 0,5 Omosessualità, AIDS 36-65 20 Ipertrofia prostatica, ostacolato deflusso, cateterismo vescicale, interventi chirurgici > 65 35 Come per il gruppo di età 36-65 ed inoltre: incontinenza urinaria, cateterismo vescicale Stamm WE e Stapleton AN 1998

Patogenesi dell’infezione del tratto urinario Ospite MECCANISMI DI DIFESA ANTIBATTERICI URINA: Osmolarità pH Acidi organici “FLUSHING” E MINZIONE INIBITORI DELL’ADESIVITÀ BATTERICA Proteine di Tamm – Horsfall Mucopolisaccaride superficiale della vescica IgA secretorie Lattoferrina RISPOSTA IMMUNITARIA Umorale Cellulare REAZIONE INFIAMMATORIA PMN Citochine, TNFa, IL6, IL8

Patogenesi dell’infezione del tratto urinario Ospite FATTORI FAVORENTI LA COLONIZZAZIONE FATTORI ANATOMICI E FUNZIONALI PATOLOGIE: diabete mellito, malattie neurologiche COLONIZZAZIONE: - epitelio vaginale - area periuretrale - colon

Infezioni delle Vie Urinarie Donne Uomini Donne/Uomini deficit di estrogeni iperplasia prostatica benigna disturbi neurologici stroke incluso cambiamenti atrofici vaginali stipsi, cistocele ritenzione comparsa di lattobacilli anormalità GU < secrezioni prostatiche attività battericida pH vaginale incontinenza fecale colonizzazione con batteri uropatogeni diabete farmaci anticolinergici scarsa igiene Stamm WE e Stapleton AN 1998

FASE DI COLONIZZAZIONE VAGINALE O PERIURETRALE flora autoctona vaginale barriera agli uropatogeni intestinalI: Lactobacillo acidophilus- Doderlein (Ph 3-5). ALTERAZIONE DELLA FLORA BATTERICA VAGINALE spermicidi deodoranti (soluzioni alcooliche) umidità (calore) alterazioni mucopolisaccaridi (estrogeno dipendente) menopausa riduzione delle IgA L’attechimento degli uropatogeni altera le barriera di difesa, aumenta il Ph e favorisce il permanere dell’infezione

E. Coli, P. Mirabilis, Klebsiella P.: fimbrie INVASIONE DELLE VIE URINARIE E. Coli, P. Mirabilis, Klebsiella P.: fimbrie Stafilococco Saprophyticus, Enterococco: adesine Uretra corta Massaggio-coito COLONIZZAZIONE VESCICALE difese locali: IgA, GAG, Proteina di Tam Horsfall fattori idrodinamici immunodepressione, menopausa e le scorrette abitudini urinarie sono fattori favorenti.

FASE DI LESIONE VESCICALE moltiplicazione batterica in situ reazione infiammatoria sintomatologia minzionale ( pollachiuria) azione tossica sull’urotelio fino alla morte cellulare (esfoliazione) meccanismo autolimitante.

Fattori predisonenti ad IVU nell’anziano Alterazioni legate all’invecchiamento (defici immunologici, etc…) Scadenti condizioni generali Ristagno vescicale post –minzionale, meccaniche o degenerative dei meccanismi della minzione Incontinenza urinaria e fecale Malattie concomitanti (malattie neurologiche, diabete mellito, IRC, noplasie, ecc.) Interventi terapeutici (antiblastici, steroidi, radioterapia, ecc.) Manovre strumentali e chirurgiche sulle vie urinarie (cateterizzazione, cistoscopia, ecc.) Cattiva igiene e immobilità a letto

Infezioni delle Vie Urinarie Sintomatiche sono la più frequente causa di batteriemia negli anziani istituzionalizzati l’incontinenza cronica non è un marker di infezione e l’eradicazione batterica non comporta una diminuizione dell’incontinenza la febbre in pazienti con batteriuria può riconoscere un’altra sede a partenza eziologica in assenza di febbre, il declino dello stato generale non è solitamente dovuto ad una UTI in paziente con batteriuria

Infezioni delle Vie Urinarie Anziano Le IVU sono le infezioni più frequenti prevalenza di batteriuria (non catetere correlata) Donne 25-50 % Maschi 15-40 % Anziani cateterizzati 95-100 % 1/3 IVU SEPSI Mortalità 50 % La batteriuria catetere- correlata > 2,8 volte il rischio di morte, indipendemente dalle condizioni cliniche del paziente

APPROCCI PRESCRITTIVI INNOVATIVI Terapia sequenziale precoce Trattamento e.v per 48-72 h Stabilità clinica Miglioramento dei segni di infezione Sfebbramento da 24-48 ore Indici di infezione con tendenza alla normalizzazione Raggiungimento di adeguate concentrazioni nel sito di infezione Funzionalità intestinale normale Buona compliance Colture positive: terapia mirata Colture negative o non effettuate: stessa molecola o farmaco con il medesimo spettro d’azione

Eziologia delle infezioni delle vie urinarie circa il 90 % delle infezioni sono sostenute da germi gram negativi

Le infezioni urinarie non complicate Terapia antibiotica Terapia empirica basata sulla conoscenza della incidenza di resistenza ai farmaci dei più comuni agenti eziologici OBIETTIVO PRIMARIO eradicare il microrganismo SECONDARIO prevenire le recidive Postgraduated Medicine 2001

Attività selezionata: rifampicina: TBC-stafilococchi-clamidie TRATTAMENTO Obiettivo: eradicare infezione e sintomatologia, evitare la cronicizzazione. Via di somministrazione elettiva: orale Penicillina: degradata a Ph gastrico. Aminoglicosidi: solo lo 0.3% viene escreto nelle urine. Ampicillina: riduzione dal 40 al 20 % dopo l’assunzione di alimenti. Scelta dell’antibiotico: supposizione/antibiogramma. Eliminazione significativa per via renale: macrolidi e lincosamine (clearence epatica) fosfomicina, cefalexina, cefuroxina, LEVOFLOXACINA (clearence renale) Attività selezionata: rifampicina: TBC-stafilococchi-clamidie

DURATA DEL TRATTAMENTO MONODOSE: SOLO DOPO ESCLUSIONE DI CISTITE SEMPLICE INTER – NORDIC UTI STUDY GROUP 1988 fluorchinoloni per 3 giorni: guarigione nel 100% dei casi Neu 1992 meglio la terapia breve rispetto alla dose singola: eradicazione vaginale più efficace (3-5 giorni) PFOU E SACKS 1993 Norfloxacina 800 mg – Ofloxacina 400 mg- Ciprofloxacina 500 mg 88% vs 96% vs 97% guarigione I ceppi resistenti sono inferiori rispetto agli altri gruppi di antibiotici. LINEE GUIDA EAU 2001: 3 giorni a partire dal sospetto diagnostico(senza antibiogramma) MONODOSE: SOLO DOPO ESCLUSIONE DI CISTITE COMPLICATA

CISTITE EMORRAGICA (30%) Cistite semplice con il coinvolgimento dei capillari della sottomucosa Cistite traumatica: iatrogena(radiazioni ionizzanti, infettiva) Il trattamento deve essere breve, mai in dose singola. CISTITE RICORRENTE semplice con recidiva periodica terapia inappropriata interferenza con altri farmaci malattie G-I selezione di cloni resistenti superinfezione da batteri o miceti infezioni miste con sensibilità diverse all’antibiotico persistenza del focolaio infettivo presenza di litiasi o di malformazione urologica.

REINFEZIONE Rapporti sessuali alterazioni dell’alvo diaframmi vaginali o creme spermicide scarsa idratazione minzioni infrequenti igiene perineale errata per eccesso o per difetto E. Coli nel 99% climaterio età avanzata Difficile da trattare per l’insorgenza di ansia e depressione, rifiuto del rapporto sessuale. Antibioticoterapia d’urto: 5-7 giorni. Continuare poi per un mese dal quadro acuto con il chinolone 1 cpr die. Riduzione dei fattori predisponenti: antibiotico dopo atto sessuale menopausa:terapia ormonale stipsi o diarrea: regolarizzare l’alvo IUS: ossibutinina

Infezioni delle Vie Urinarie Anziano – Terapia antibiotica Errori pìù frequenti trattamento non necessario scelta e dosaggio del farmaco non tenere presenti le alterazioni farmacocinetiche frequente ricorso alla automedicazione polifarmaci

TRATTAMENTO PIELONEFRITI Immediato senza aspettare il batteriologico Via elettiva di somministrazione: Parenterale od IM AMINOGLICOSIDI AMOXICILLINA/AMPICILLINA TICARCILLINA AZTREONAM IMIPENEM CEFALOSPORINE FLUORCHINOLONI Dopo 2-3 giorni dalla remissione continua con fluorchinoloni per 2 settimane

Infezioni delle Vie Urinarie Terapia antibiotica nel paziente istituzionalizzato gli stessi farmaci usati nel giovane la short-therapy (3 giorni) è di minore efficacia Donne con cistite 3 -7 giorni Donne con pielonefrite 14 giorni Uomini 14 giorni mai di breve durata per l’elevata percentuale di fallimenti

SCELTA DELL’ANTIBIOTICO

LIPOFILI IDROFILI Beta lattamici Glicopeptidi Aminoglicosidi Macrolidi Fluorchinolonici Tetracicline Cloramfenicolo Rifampicina Linezolid Beta lattamici Glicopeptidi Aminoglicosidi - Alto Vd - Capacità di diffusione attraverso le membrane - Attivi verso patogeni intracellulari - Metabolismo epatico (tranne levofloxacina e macrolidi) - Elevate interazioni con farmaci - Basso Vd - Incapacità di diffusione attraverso le membrane - Inattivi verso patogeni intracellulari - Eliminati attraverso il rene (ceftriaxone oltre il 70%, se serve, per via biliare) - Importante la dose di carico

Sensibilità agli antibatterici dei principali microrganismi isolati da donne con cistiti ambulatoriali acute in Italia E. coli K. pneumoniae P. mirabilis 81,8* 95,9* 75,0* 77,2* 98,8* 98,8* 98,8* 100 80 60 Sensibilità (%) 40 20 FOS AMX/C COT NIT NOR LEV CIP Antibiotici orali *= media delle sensibilità dei 3 ceppi testati Speciale A 2003

Sensibilità (%) a diversi antibiotici dei principali uropatogeni Sensibilità (%) a diversi antibiotici dei principali uropatogeni. Studio IceA 2002, Italia * ciprofloxacina, levofloxacina e norfloxacina Speciale A, GIMMOC 2004

“La punta dell’iceberg” La resistenza ai FQ è bassa

Antibiotico-resistenza di E. coli isolati nel centro di Catania Isolamenti ambulatoriali ed ospedalieri Antibiotico % Resistenza Totale ceppi Ciprofloxacina 11,3 257 Norfloxacina 10,1 257 Cotrimossazolo 18,6 258 Isolamenti ambulatoriali Antibiotico % Resistenza Totale ceppi Ciprofloxacina 10 208 Norfloxacina 10,5 209 Cotrimossazolo 18,6 209 Isolamenti ambulatoriali da 1° episodio Antibiotico % Resistenza Totale ceppi Ciprofloxacina 6,1 130 Norfloxacina 7,7 129 Cotrimossazolo 18,5 130 ICeA 2001

Chi prescrive la terapia ? Il 20% dei pazienti che giunge all’osservazione presso la Continuità Assistenziale e il Pronto Soccorso per motivi urologici ha già una terapia in corso il 24,21% si è autoprescritto la terapia il 15,81% è stato consigliato dal Farmacista il 25,19% si è già rivolto alla Continuità Assistenziale o al Pronto Soccorso il 25,19% è andato prima dallo Specialista

Quali farmaci il paziente ha già iniziato ? Nuovi fluorchinoloni (20,57 %) Vecchi fluorchinoloni (20,21 %) Nitrofurantoina (19,88 %) Sulfamidici (11,7 %) Fosfomicina trometamolo (8,82 %) Fosfomicina (6,96 %) Cefalosporine orali (6,88 %) Penicilline protette (4,98 %)

Scegliere il cavallo giusto… Una strategia terapeutica efficace, quando l’infezione viene trattata con fluorochinoloni, potrebbe essere quella di scegliere la molecola di inibire la crescita sia di batteri sensibili che di quelli con bassi livelli di resistenza, riducendo il rischio di selezionare ceppi resistenti e preservando così l’efficacia dell’intera classe.