I sottotipi del disturbo bipolare Disturbo bipolare di tipo I Disturbo bipolare di tipo II Disturbo ciclotimico Disturbo bipolare non altrimenti specificato DSM-IV, 1994

Il sinusoide umorale MANIA Allucinazioni Ridotto Deliri bisogno di sonno Euforia Iperattività Senso di colpa La caratteristica del DB è proprio la continua alternanza di episodi depressivi e maniacali. L’ordine con cui si presentano è variabile. Di solito il disturbo insorge con un episodio depressivo anche se giunge alla diagnosi in seguito ad episodio maniacale. L’intervallo tra gli episodi può durare anni (di solito gli episodi diventano più frequenti nel corso della malattia), mesi o giorni. Quando 4 o più episodi si ripetono in un intervallo inferiore a 12 mesi si parla di rapid cycling. Insonnia precoce Depressione Ansia DEPRESSIONE

Epidemiologia del disturbo bipolare Hegeland e Hostetter 1983; Kessler et al 1994; Narrow et al 2002: - Prevalenza Bipolare I: 0,9% (0,7-1,1%) - Prevalenza Bipolare II: 0,4% (0,2-0,6%) - Prevalenza Lifetime 1,2-1,6% - Incidenza Disturbo Bipolare: 9,2-15,2 PER 100.000 NEL SESSO MASCHILE Da 9 a 15 nuovi casi l’anno 7,4-32,2 PER 100.000 NEL SESSO FEMMINILE Da 7 a 32 nuvi casi l’anno Se si considera uno spettro più ampio della Bipolarità abbiamo in alcuni studi recenti valori diversi di prevalenza:Bipolare 1: 1-2%; Bipolare II: 5-10%. 3

Neurobiologia del disturbo bipolare Fattori genetici Alterazioni biochimiche o neurochimiche Alterazioni morfologiche o strutturali Alterazioni funzionali Sensibilizzazione e teoria del Kindling Fattori Psicodinamici

FATTORI GENETICI La presenza di una componente ereditaria è più definita per il disturbo bipolare rispetto ai disturbi depressivi unipolari; il rischio di ereditarietà decresce in proporzione al materiale genetico condiviso tra gli individui. Infatti nei gemelli omozigoti la probabilità di sviluppare il disturbo bipolare se l’altro gemello è affetto è pari al 33-90%; nei gemelli dizigoti è pari al 5-25%, valore sovrapponibile a quello di fratelli non gemelli.

Ad es, studi con marcatori genetici sul cromosoma 22, hanno mostrato un’associazione tra alcune regioni di questo cromosoma e la presenza di un disturbo bipolare. Altri studi hanno osservato come la presenza di alcuni polimorfismi genetici possa conferire una certa suscettibilità allo sviluppo di un disturbo bipolare; i dati più suggestivi riguardano i geni per i recettori D2 della dopamina e i geni per alcune subunità del recettore GABA (Massat et al; 2002a, 2002b). Sono state, inoltre, ipotizzate mutazioni a carico di geni che giocano un ruolo nel controllo circadiano della trascrizione di proteine regolatrici (Mitterauer, 2000).

ALTERAZIONI DEI SISTEMI MONOAMINERGICI Secondo le teorie neurobiologiche, i disturbi dell’umore possono essere considerati come disturbi della funzione chimica e fisiologica del cervello. La prima teoria sviluppata sulla possibile origine biologica della depressione ipotizzava che questa fosse dovuta a una deficienza di neurotrasmettitori monoaminergici, in particolare noradrenalina, serotonina e dopamina. Si era osservato, infatti, come alcuni pazienti diventassero gravemente depressi assumendo reserpina, un farmaco anti- ipertensivo che provoca una deplezione della noradrenalina.

 Tale ipotesi presuppone un’alterazione a livello dei recettori per i neurotrasmettitori monoaminergici nei disturbi dell’umore in generale e nei disturbi bipolari in particolare. Tale alterazione sarebbe responsabile della sintomatologia depressiva e potrebbe essere dovuta alla deplezione di neurotrasmettitori monoaminergici. Come sostenuto in precedenza, la deplezione di neurotrasmettitori monoaminergici sembra rivestire un ruolo centrale nell’eziologia della depressione. IPOTESI RECETTORIALE

Alcune osservazioni hanno condotto all’idea che la depressione possa essere dovuta a uno “pseudo deficit monoaminergico” che in realtà sottende un’alterazione della trasduzione del segnale dal recettore monoaminergico al suo neurone post-sinaptico in presenza di normali quantità di neurotrasmettitori e recettori. Sembra infatti che l’alterazione possa coinvolgere gli eventi molecolari che seguono a cascata l’occupazione del recettore da parte dei neurotrasmettitori (Young, 2001). Questi potrebbe comportare un’alterazione della risposta cellulare nella trasduzione del segnale determinando la “pseudo alterazione” monoaminergica e recettoriale.  

Farmaci utilizzati nel trattamento del disturbo bipolare Litio Anticonvulsivanti - di 1° generazione: carbamazepina, acido valproico - di 2° generazione: lamotrigina, oxcarbazepina, gabapentina, topiramato Antipsicotici - tradizionali: aloperidolo, clorpromazina - nuovi: olanzapina, risperidone, quetiapina Antidepressivi

Stabilizzatori dell’umore nel disturbo bipolare Mania Depressione Profilassi Litio Carbamazepina Acido valproico Lamotrigina Oxcarbazepina Gabapentina Topiramato    /-  /-? /    

Utilizzazione dei nuovi antipsicotici nel disturbo bipolare Razionale farmacologico

Limiti di altri farmaci utilizzati nelle diverse fasi del disturbo bipolare Antipscotici tradizionali effetti extrapiramidali aumento della frequenza, durata ed intensità delle fasi depressive Antidepressivi viraggio maniacale switching precipitazione di un decorso a cicli rapidi

Antipsicotici nel disturbo bipolare Effetti a breve termine – Meccanismo dell’azione antimaniacale Antipsicotici tradizionali - Blocco recettori D2 postsinaptici nel sistema limbico Antipsicotici atipici Blocco recettori D2 postsinaptici nel sistema limbico Normalizzazione della trasmissione aberrante attraverso il blocco multirecettoriale ASPETTI FARMACOLOGICI DEL TRATTAMENTO DEL DISTURBO BIPOLARE 14

Antipsicotici di seconda generazione Amisulpride Aripiprazolo Clozapina Olanzapina Quetiapina Risperidone Sertindolo Ziprasidone

Efficacy data from similarly designed, 3-week, US monotherapy studies in bipolar mania Quetiapine (n=403) Olanzapine (n=136) Risperidone (n=259) Aripiprazole (n=262) Ziprasidone (n=202) Mean change from baseline in scorea -5 ** Improvement -10 * *** ** *** -15 aZiprasidone: SADS-C MRS Others: YMRS, Young Mania Rating Scale Columns are active drug vs placebo *p<0.05; **p<0.01; ***p<0.001 vs placebo Tohen et al 1999; Hirschfeld et al 2002 Keck et al 2003a; 2003b Segal et al 2003; Vieta et al 2005

Fase acuta depressiva

Nuovi antipsicotici ed effetti sulle funzioni cognitive e sull’umore Aumento delle amine biogene nella corteccia prefrontale: possibili meccanismi stimolazione recettore serotoninergico 5HT1A  DA blocco recettore serotoninergico 5HT2A  DA  NE blocco recettore serotoninergico 5HT2C  DA  NE blocco recettore adrenergico 2  DA  NE

5HT2A 5HT1A Presente nello striato, nella corteccia e nel talamo. Il suo blocco aumenta il release della DA principalmente nello striato e nella corteccia 5HT2A Presente nella corteccia aumenta il release della DA corticale 5HT1A

Miglioramento dei sintomi negativi, cognitivi e depressivi Ruolo dei recettori 5HT1A nel meccanismo d’azione degli antipsicotici Se una molecola ha proprietà 5-HT1A agonistiche Le azioni presinaptiche possono potenziare la disinibizione neuronale 5-HT Le azioni postsinaptiche possono potenziare gli effetti cognitivi L’aumento prefrontale di DA e NA è bloccato dai 5-HT1A antagonisti Potenziamento selettivo del rilascio corticale di DA rispetto allo striato con possibile ed aumento del rilascio prefrontale di NA e 5-HT Millan MJ. Improving the treatment of schizophrenia: focus on serotonin (5-HT)(1A) receptors. J Pharmacol Exp Ther. 2000 Dec;295(3):853-61. Review. Fig. 2. Schematic representation of a serotonergic neuron summarizing the potential importance of actions at pre- and postsynaptic 5-HT1A receptors in the management of schizophrenia. Full agonists (such as 5-HT) stimulate both pre- and postsynaptic populations of 5-HT1A receptor, pure antagonists (such as WAY100,635) block both, whereas drugs of intermediate efficacy (such as clozapine) preferentially activate 5-HT1A autoreceptors while blocking their postsynaptic counterparts. As detailed in the text, engagement of 5-HT1A autoreceptors activates frontocortical dopaminergic and adrenergic pathways by suppressing their tonic inhibition by 5-HT2C sites. Reduction of activity at 5-HT2C sites is also involved in their anxiolytic properties. Blockade of postsynaptic 5-HT1A receptors may impart complementary anxiolytic properties and, in analogy to stimulation of 5-HT1A autoreceptors, facilitate cortical and hippocampal glutamatergic and, possibly, cholinergic activity. The reinforcement in frontocortical catecholamine release may counter negative symptoms (hypofrontality) and this action, together with the harnessing of glutamatergic and cholinergic transmission, likely improves cognition. The use of agonist properties at 5-HT1A autoreceptors in suppressing extrapyramidal motor effects of D2 receptor blockade is not illustrated since the underlying neuronal mechanisms remain unclear. Miglioramento dei sintomi negativi, cognitivi e depressivi

QUETIAPINA: the BipOLar DEpRession (BOLDER) study Trial multicentrico di 8-settimane, randomizzato, doppio cieco, placebo-controllato Pazienti con disturbo bipolare I e II in fase depressiva con e senza rapida ciclicità Episodio depressivo maggiore in atto da almeno 4 weeks Hamilton Rating Scale for Depression (HAM-D-17) 20 Young Mania Rating Scale (YMRS) 12 Valutazione MADRS come misura EFFICACIA

SCHEMA DEL DOSAGGIO Giorni 1 2 3 4 5-7 8-56 50 100 200 300 400 600 QUETIAPINA 600 mg/die 50 100 200 300 300 300 QUETIAPINA 300 mg/die Dosing Schedule PLACEBO Quetiapina e Placebo sono stati impiegati in mono-somministrazione orale serale

QUETIAPINA nel TRATTAMENTO ACUTO della DEPRESSIONE BIPOLARE Settimane di studio 1 2 3 4 5 6 7 8 Variazione media MADRS dal basale -2 Quetiapina 600 mg -4 Quetiapina 300 mg Placebo -6 -8 -10 *** -12 *** Miglioaramento -14 *** -16 *** *** *** *** *** -18 ***p<0.001 vs placebo per entrambe le dosi Calabrese et al 2005

MADRS PUNTEGGIO TOTALE: BOLDER I vs BOLDER II Settimane di studio Settimane di studio 1 2 3 4 5 6 7 8 1 2 3 4 5 6 7 8 Variazione media dal basale Quetiapina 300 mg (n=172) Quetiapina 300 mg (n=155) Quetiapina 600 mg (n=170) Quetiapina 600 mg (n=151) -4 Placebo (n=169) -4 Placebo (n=161) -8 ‡ -8 ‡ ‡ ‡ ‡ -12 -12 ‡ ‡ Miglioramento ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ -16 -16 ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ ‡ BOLDER I BOLDER II -20 -20 Calabrese et al 2005; Thase et al 2006; ‡p<0.001 vs placebo ITT, intent-to-treat; LOCF, last observation carried forward; MADRS, Montgomery-Asberg Depression Rating Scale

MADRS ITEM: RIDUZIONE rispetto al BASELINE § Tristezza oggettiva § § Tristezza soggettiva § * Tensione interna † § Riduzione sonno § Riduzione appetito † Difficoltà di concentrazione § Quetiapina 600 mg (n=170) Quetiapina 300 mg (n=172) Placebo (n=169) * Debolezza † Anedonia § § Pensieri pessimistici § † Pensieri suicidari § 10 20 30 40 50 60 70 80 Cambio % medio degli item MADRS *p<0.05 †p<0.01 §p<0.001 vs placebo

MIGLIORAMENTO HAM-A ITEMS modified Hirschfeld et al, 2006 § Umore ansioso § § Tensione † Paura § Insonnia § Intelletto * § Umore depresso § * Sint. Somatici (musculare) Sint. Somatici (sensoriali) Quetiapina 600 mg (n=170) Sintomi Cardiovascolari Quetiapina 300 mg (n=172) Placebo (n=169) Sintomi respiratori HAM-A Items: Change From Baseline Of particular note, the two active treatment groups demonstrated significance in HAM-A items commonly associated with anxiety (Anxious mood and Tension). Sintomi G.I. * Sintomi genitourinari Sintomi autonomi Comportamento all’intervista * 10 20 30 40 50 60 70 80 % media della variazione *p<0.05 †p<0.01 §p<0.001 modified Hirschfeld et al, 2006 HAM-A, Hamilton Rating Scale for Anxiety; ITT, intent-to-treat; LOCF, last observation carried forward