MECCANISMI FISIOPATOLOGICI “IL PAZIENTE DIABETICO: NEUROPATIE E ARTERIOPATIE DEGLI ARTI INFERIORI” Siderno, 20 ottobre 2007 MECCANISMI FISIOPATOLOGICI DELLE NEUROPATIE Giulio Fiorenza U.O. NEUROLOGIA OSPEDALE LOCRI DEPRESSIONE NELL’ANZIANO FRAGILE: UN APPROCCIO MULTIDISCIPLINARE ALLE COMORBILITÀ PSICHIATRICHE, NEUROLOGICHE E SOMATICHE 1

NEUROPATIA PERIFERICA Cervello Midollo spinale Nervi periferici NEUROPATIA PERIFERICA qualsiasi disturbo che interessa i nervi periferici Con il termine “neuropatia periferica” si indica qualsiasi disturbo funzionale o strutturale che coinvolga in maniera diretta o indiretta il Sistema Nervoso Periferico (SNP). SNC SNP

England et al, Peripheral neuropathy (Lancet 2004) Epidemiologia Incidenza: non è perfettamente conosciuta. Prevalenza: 2400 (2.4%) /100.000 abitanti > 55 anni: 8000 (8%) / 100.000 ab. Poiché da questi dati sono escluse le lesioni traumatiche del nervo periferico, il peso complessivo delle neuropatie periferiche nella società è certamente più grande. England et al, Peripheral neuropathy (Lancet 2004)

Nervo periferico

NEURONE PERIFERICO guaina mielinica cellulare corpo nucleo nodo di Ranvier assone cellula di Schwann neuromuscolare giunzione nucleo internodale spazio muscolo

Circolazione del sistema nervoso periferico Fascicolo Epinervio Perinervio Circolazione estrinseca Endonervio Circolazione intrinseca

Circolazione del sistema nervoso periferico

Neuropatie Periferiche (NP) Identificati >100 fattori eziologici in pazienti con NP (Asbury and Thomas. 1995; McLeod. 1995) Disimmuni: GBS, PDIC, paraneoplastici, vasculiti Carenziali: alcool, B1, B6, B12 Metabolici: diabete, uremia, epatopatia, ipotiroidismo Tossici e metalli: arsenico, piombo, tallio, mercurio Farmaci: vincristina, isoniazide, fenitoina Genetici: CMT, HMSN III Infettivi: HIV, difterite, citomegalovirus, lebbra

Reazioni patologiche del nervo periferico I principali processi patologici che interessano il nervo periferico sono: Degenerazione walleriana Degenerazione assonale Demielinizzazione segmentaria

Degenerazione walleriana Nella degenerazione walleriana vi è una degenerazione sia dell’assone che della guaina mielinica, distalmente alla sede di interruzione assonale. Il corpo cellulare si arrotonda e la sua cromatina si disperde (cromatolisi). degenerazione walleriana

Degenerazione assonale La degenerazione assonale è caratteristica delle polineuropatie metaboliche, carenziali e tossiche. Vi è una degenerazione degli assoni, che progredisce dai segmenti distali a quelli prossimali. La mielina segue il destino dell’assone. degenerazione assonale

Danno assonale Le proprietà dell’assone sono fondamentali per il corretto funzionamento neuronale. Un danno qualsiasi dell’assone si riflette quindi in maniera significativa sulla funzione nervosa e sulla trasmissione dell’impulso. La patologia assonale può essere primitiva, se il meccanismo patogenetico agisce direttamente sull’assone, o secondaria, se riflette un danno della cellula gliale o della mielina. Le proprietà dell’assone sono fondamentali per il corretto funzionamento neuronale. Un danno qualsiasi dell’assone si riflette quindi in maniera significativa sulla funzione nervosa e sulla trasmissione dell’impulso. La patologia assonale può essere primitiva, se il meccanismo patogenetico agisce direttamente sull’assone, o secondaria, se riflette un danno della cellula gliale o della mielina. Ciò vale sia per il sistema nervoso periferico, che per il sistema nervoso centrale (SNC). Diverse sono le cause responsabili di un danno assonale primitivo. Fra queste ricordiamo: i traumi diretti della fibra nervosa la patologia tossico-metabolica come ad esempio il diabete mellito o gli effetti dei farmaci chemioterapici antiblastici l’ischemia del nervo come accade nelle vasculiti del SNP la liberazione di citochine proinfiammatorie che si verifica in caso di neuropatie disimmuni.

Danno assonale Diverse sono le cause responsabili di un danno assonale primitivo. Fra queste ricordiamo: i traumi diretti della fibra nervosa la patologia tossico-metabolica, come ad es. il diabete mellito o gli effetti dei farmaci chemioterapici antiblastici l’ischemia del nervo come accade nelle vasculiti del SNP la liberazione di citochine proinfiammatorie che si verifica in caso di neuropatie disimmuni.

Danno assonale I meccanismi ritenuti più importanti nel mediare il danno dell’assone sono: la disorganizzazione dei canali ionici la liberazione di glutammato e la produzione di ossido nitrico la carenza di fattori neurotrofici l’alterazione del trasporto assonale la sofferenza mitocondriale l’azione tossica diretta di citochine proinfiammatorie l’alterata espressione di proteine che mediano i rapporti glia-assone.

Demielinizzazione segmentaria Nella demielinizzazione segmentaria gli assoni sono preservati in modo che non vi è una degenerazione walleriana. Questo processo è più evidente nelle polineuropatie da difterite e nella sindrome di Guillain-Barré. La riemilinizzazione ripristina la funzione. demielinizzazione segmentaria

Demielinizzazione segmentaria

Demielinizzazione

Processo di rimielinizzazione Normale Demielinizzazione Rimielinizzazione

Interazioni assone-mielina Pazienti con neuropatie ereditarie demielinizzanti come HMSN 1 e Dejerine Sottas presentano una evidente atrofia assonale a fronte di un deficit primitivo di proteine della mielina. La disabilità clinica in queste patologie è correlata in modo diretto al danno assonale e non al grado di demielinizzazione. Questi dati confermano il ruolo essenziale di specifiche proteine della mielina nel mantenere un normale funzionamento dell’assone.

Sintomatologia generale disturbi motori deficit di forza ipotonia muscolare ipotrofia muscolare fascicolazioni crampi muscolari disturbi sensitivi parestesie ipoestesia dolori disturbi vegetativi funzioni viscerali cute e annessi ipo/areflessia profonda

Elementi utili alla diagnosi STORIA CLINICA Familiarità Precedenti (infettivi, tossici, farmaci) Profilo clinico-temporale (acuto, subacuto, cronico, recidivante) ESAME CLINICO Sistemi coinvolti (motorio, sensitivo, autonomico) Distribuzione dei deficit (distali, prossimali, simmetrici, asimmetrici) Localizzazione del danno (assonale, mielinico, misto)

Modalità di insorgenza Acuta (entro 4 settimane) Subacuta (tra 4 e 8 settimane) Cronica (> di 8 settimane) Recidivante (con remissioni e ricadute)

Distribuzione dei sintomi Localizzazione del danno Prossimali Distali Diffusi Assonopatie Mielinopatie Miste

Elettroneurografia Scopi Confermare la presenza di una neuropatia Misurarne estensione, distribuzione e gravità Determinare il tipo di fibre coinvolto: motorie, sensitive o ambedue Chiarire se la patologia primaria/prevalente sia assonale o mielinica [neuropatie periferiche]

Elettroneurografia I segni principali sono: nella sezione del nervo: abolizione del potenziale d’azione muscolare per stimolazione del nervo al di sopra della sezione (al di sotto della lesione il nervo rimane eccitabile per 5-8 giorni); nella neuropatia da intrappolamento: rallentamento della velocità di conduzione sensitiva attraverso la zona compressa; nella polineuropatia assonale: grave riduzione d’ampiezza del potenziale d’azione soprattutto sensitivo, con lieve rallentamento della velocità di conduzione; nella neuropatia demielinizzante: grave rallentamento della velocitò di conduzione sensitiva e motoria, con lieve riduzione di ampiezza del potenziale d’azione.

CARATTERISTICHE ELETTROFISIOLOGICHE Degenerazione assonale Demielinizzazione segmentale Conduzione del motoneurone - ampiezza del MAP - latenza distale - velocità di conduzione ridotta normale normale prolungata rallentata Conduzione del nervo sensitivo - ampiezza del SAP - latenza distale - velocità di conduzione ridotta normale normale prolungata rallentata EMG: attività spontanea Fibrillazione Fascicolazione presente assente

Neuropatie - Classificazione Poiché la presentazione della neuropatia è variabile e le cause sono numerose, un approccio clinico logico e sequenziale è indispensabile per la valutazione e il management. Attraverso una combinazione di segni clinici, esami elettrofisiologici e di laboratorio, molte neuropatie possono essere categorizzate per sottotipi ed eziologia.

Neuropatie - Classificazione Una classificazione soddisfacente delle neuropatie periferiche non è stata ancora definita. La classificazione più accettata si basa sulla distribuzione del deficit neurologico e sulla progressione clinica (acuta, subacuta e cronica).

Classificazione delle neuropatie In base alla distribuzione del deficit neurologico, le neuropatie possono essere distinte in: Focali (mononeuropatie) Multifocali (multineuropatie) Sistemiche (polineuropatie)

Mononeuropatie (1) Sono condizioni patologiche dovute all’interessamento di un singolo nervo La sintomatologia è, pertanto, localizzata e limitata al territorio di innervazione del nervo leso. Le indagini neurofisiologiche (EMG ed ENG) sono indispensabili nella diagnosi accurata di una mononeuropatia. Essi servono a circoscrivere il punto del danno e a determinare la gravità della lesione.

Mononeuropatie (2) Se la neuropatia comporta solo una demielinizzazione localizzata, la guarigione completa avviene entro poche settimane. Se invece l’agente responsabile ha provocato una lesione assonale, il recupero può avvenire solamente previa rigenerazione dell’assone, che si verifica a una velocità di 1 mm/die, risultando spesso incompleta.

Mononeuropatie (3) Ricordiamo le neuropatie da: traumi intrappolamento compressione mixedema artritre reumatoide o vasculite amiloidosi lesioni ischemiche diabete mellito sarcoidosi infiltrazione o compressione neoplastica

Multineuropatie (1) Sono condizioni patologiche dovute all’interessamento, simultaneo o in tempi successivi, di più nervi periferici non contigui. La modalità del coinvolgimento dei nervi è casuale, multifocale e frequentemente evolve rapidamente Sono, inoltre, caratterizzate dal fatto che l’interessamento dei nervi periferici è asimmetrico.

Multineuropatie (2) Tra le cause principali, annoveriamo: diabete mellito vasculiti e malattie reumatologiche: panarterite nodosa artrite reumatoide lupus eritematoso sistemico sindrome di Sjögren sarcoidosi HIV/AIDS, lebbra, brucellosi forme ereditarie sensibili alla paralisi da compressione (neuropatia tomaculare).

Polineuropatie Coinvolgimento diffuso e simmetrico dei nervi, con deficit sensitivo-motorio prevalentemente distale e con andamento lunghezza-dipendente, cioè disto-prossimale I muscoli distali sono più colpiti e, col tempo, vanno incontro ad atrofia. Possono essere assonali, demielinizzanti e miste.

Polineuropatie Se la neuropatia è dovuta è dovuta a una degenerazione assonale, sono colpiti primitivamente e in maniera più grave gli assoni più lunghi degli arti inferiori. Se la neuropatia è causata da una demielinizzazione, spesso vengono colpite le porzioni più prossimali dei nervi insieme alle radici (poliradicoloneuriti), sicché il deficit coinvolge sia i muscoli prossimali che quelli distali. La distinzione fra i due tipi di neuropatia ha implicazioni importanti per la prognosi e il trattamento.

Polineuropatie DEGENERAZIONE ASSONALE È per lo più provocata da tossine esogene, come a esempio i farmaci o composti chimici tossici, o da tossine endogene (iperglicemia nel diabete), ma è anche una tipica espressione dell’invecchiamento (polineuropatia benigna cronica dell’anziano). Ha un decorso lento, ma raramente guarisce in maniera completa, anche quando i fattori tossici vengono rimossi.

Polineuropatie DEGENERAZIONE MIELINICA Il coinvolgimento si estende ai segmenti prossimali dei nervi fino alle radici. Il deficit è spesso prevalentemente motore ed è sia prossimale che distale. Non sono interessate le fibre termo-dolorifiche né quelle autonomiche. Può essere dovuta ad anomalie genetiche (malattia di Charcot-Marie-Tooth) o ad anomalie acquisite di natura immunologica (sindrome di Guillain-Barré). La polineuropatia demielinizzante può guarire completamente nello spazio di alcuni mesi se la causa immune o infettiva viene trattata in modo efficace.

Segni e sintomi delle polineuropatie parestesie, dolore e crampi agli arti che si accompagnano a una riduzione della sensibilità “a calza” e “a guanto”; turbe della motilità, che vanno da un lieve deficit alla paralisi flaccida, simmetrica e abitualmente distale: l’espressione più comune è rappresentata dallo “steppage” bilaterale per compromissione dei muscoli anterolaterali delle gambe; abolizione dei riflessi tendinei; occasionale deficit autonomico: genitale e sfinterico. [NEUROPATIE PERIFERICHE & Nicetile] SEGNI E SINTOMI DELLE POLINEUROPATIE parestesie, dolore e crampi agli arti che si acuiscono nottetempo e si accompagnano a una riduzione della sensibilità “a calza” e “a guanto”; turbe della motilità, che vanno da un lieve deficit alla paralisi flaccida, simmetrica e abitualmente distale: l’espressione più comune è rappresentata dallo “steppage” bilaterale per compromissione dei muscoli anterolaterali delle gambe; abolizione dei riflessi tendinei; occasionale deficit autonomico: genitale e sfinterico. POLINEUROPATIA: demielinizzante Più grave della precedente, non interessa però le fibre termo-dolorifiche né quelle autonomiche. Causa invece una debolezza muscolare assai più severa della forma con degenerazione assonale che colpisce preferibilmente i muscoli prossimali.

NEUROPATIE PERIFERICHE Disturbi della sensibilità distale (a calza e a guanto) Assenza di riflessi tendinei Caduta del piede Atrofia muscolare

Polineuropatie demielinizzanti Acuta Polineuropatia infiammatoria: sindrome di Guillain-Barré Cronica Poliradicoloneuropatia demielinzzante infiammatoria cronica (CIDP) Malattia di Charcot-Marie-Tooth (ereditaria)

Sindrome di Guillain-Barré (GBS) Polineuropatia demilinizzante acuta infiammatoria Incidenza 1.5 /100.000/anno Patogenesi autoimmunitaria Fase di estensione (fase di massimo aggravamento clinico) < 3 settimane

Sindrome di Guillain-Barré (GBS) Nel 1859 Landry descrisse 10 pazienti con paralisi ascendente causata da una disfunzione del nervo periferico Nel 1916 Guillain, Barré e Strohl descrissero una forma acuta, monofasica, benigna di paralisi flaccida in soldati francesi nella Prima Guerra Mondiale con “febbre di trincea” e presenza di dissociazione albumino-citologica nel liquor. Nel 1969 Asbury, Arnason e Adams hanno stabilito che la lesione essenziale, sin dall’inizio della patologia, è un’infiltrazione infiammatoria mononucleare perivascolare delle radici e dei nervi.

Patogenesi della Guillain-Barré Epitopi glicoconiugati delle fibre nervose (gangliosidi) sono verosimilmente i targets dell’attacco autoimmune E’ verosimile che precedenti infettivi scatenino la risposta autoimmune Gli agenti più frequentemente implicati: Campilobacter jejuni, il CMV, l’Epstein- Barr virus) Lo sviluppo della malattia dipende da una particolare suscettibilità intrinseca a fattori genetici propri sia dell’Ag che dell’ospite

Meccanismo patogenetico della GBS

Sindrome di Guillain-Barré Clinica Antecedenti infettivi Deficit motorio simmetrico ascendente Deficit sensitivo Distrurbi autonomici Coinvolgimento simmetrico di nn. cranici (X, IX, VII) Indagini strumentali EMG (danno mielina) Liquor (dissociazione albumino-citologica: ↑ proteine, cellule normali; in genere non precoce)

Sindrome di Guillain-Barré DIAGNOSI DIFFERENZIALE Poliomielite acuta Neuropatia difterica Botulismo Porfiria acuta intermittente Neuropatie tossiche acute Mielopatie acute Miopatie acute Miastenia gravis Neuropatie vasculitiche

Sindrome di Guillain-Barré TERAPIA Plasmaferesi 200-250 ml/kg per 7-14 gg Immunoglobuline iv 400 mg/kg per 3-7 gg

Polineuropatie assonali sensitivo-motorie Metaboliche diabete ipotiroidismo malattie croniche epatiche insufficienza renale cronica malattie critiche

Polineuropatie assonali sensitivo-motorie Stati carenziali Alcool vitamina B12 tiamina rame zinco

Polineuropatie assonali sensitivo-motorie Neuropatie paraneoplastiche Paraproteinemie: mieloma multiplo Infettive: sifilide, CMV, HIV Polineuropatia benigna cronica dell’anziano

Polineuropatie assonali sensitivo-motorie Farmaci e tossine esogene Farmaci: vincristina, isoniazide, cisplatino, vinblastina, nitrofurantoina, disulfiram, fenilidantoina, amiodarone Metalli: arsenico, mercurio, stagno, zinco, tallio Solventi: esano, tetracloruro di carbonio, ecc

Polineuropatie CONCLUSIONI Le forme assonali croniche costituiscono la varietà più frequente di polineuropatia (80%). Le cause più comuni sono le malattie endocrino-metaboliche, fra i quali il diabete è certamente la più rappresentata. Circa un quarto delle polineuropatie croniche, peraltro, da causa sconosciuta anche dopo un intenso iter diagnostico e l’esecuzione di esami di I e II livello. CONCLUSIONI

Classificazione eziopatogenetica neuropatie disimmuni neuropatie genetiche neuropatie metaboliche e carenziali neuropatie disendocrine neuropatie tossiche e medicamentose neuropatie paraneoplastiche neuropatie traumatiche