IUSS Dr. A. Orlandi Lo sviluppo di un farmaco: dal laboratorio al mercato

IUSS Dr. A. Orlandi Fasi dello sviluppo di un farmaco Drug discovery Targets & receptors Small molecules drugs Large molecules Drug development Farmacodinamica Farmacocinetica Tossicologia Sviluppo chimico Sviluppo farmaceutico Sviluppo analitico cGLP compliance Clinical Trials Studi clinici cGCP compliance Produzione cGMP compliance Immissione in commercio Requisiti regolatori

IUSS Dr. A. Orlandi Farmacocinetica Studio della cinetica di assorbimento, distribuzione, metabolismo, escrezione di un farmaco (ADME)

IUSS Dr. A. Orlandi Farmacocinetica AssorbimentoDistribuzione Escrezione Metabolismo

IUSS Dr. A. Orlandi Farmacocinetica Oralei.v. Boccale Sottolinguale Rettale Sottocutaneo Intramuscolo Transdermico Topico Inalatorio Tratto GI Fegato Reni Tessuto Diffusione/Assorbimento Polmoni Diffusione/ Assorbimento Sangue Distribuzione Tessuti Diffusione Assorbimento Drug target interaction

IUSS Dr. A. Orlandi Farmacocinetica Informazioni ricavate dagli studi di farmacocinetica: Efficacia dei metaboliti (possibili back up) Supporto agli studi di tossicologia preclinica (animale) - verificare relazione dose/livelli plasmatici - stimare AUC e C max per valutare esposizione - evidenziare differenze farmacocinetiche (tra gruppi, giorni di trattamento, etc) -variabilità tra animali

Farmacocinetica Associata alla farmacodinamica nell uomo permette di individuare via di somministrazione dose posologia

IUSS Dr. A. Orlandi Farmacocinetica Meccanismi di trasporto: Diffusione passiva Farmaci liposolubili (BBB, tratto gastro-intestinale, membrana cellulare) Dimensione del farmaco: le molecole piccole diffondono più facilmente

Diffusione passiva - Acido debole: AH A - +H + pK a =pH+log [AH]/[A - ] - Base debole: BH + B+H + pK a =pH+log [BH + ]/[B] Aspirina, acido debole pK a =3.5 Nel sangue, pH= =7.4+ log [AH]/[A - ] [AH]/[A - ]= Nello stomaco, pH= =3.0 + log [AH]/[A - ] [AH]/[A - ]=3.16

Farmacocinetica Diffusione facilitata (carrier system) Adeguata sia per molecole polari che non polari La velocità di diffusione facilitata è > della velocità di diffusione passiva Da regione a concentrazione > a regione a concentrazione < Saturazione ad alte concentrazioni di farmaco Trasporto attivo ( E) Trasporto in direzione opposta al gradiente di concentrazione La velocità dipende dalla disponibilità di carriers e di energia Pinocitosi (vescicole)

Parametri farmacocinetici Tempo di picco (t max ) Concentrazione di picco (C max ) Tempo di semivita (t 1/2 ) Area Under the Curve (AUC)

Parametri farmacocinetici T max e C max si ottengono direttamente dai dati relativi ai singoli pazienti

Parametri farmacocinetici t 1/2 ; funz. monoesponenziale Descrive la pendenza delle curve di concentrazione nella loro fase di scomparsa terminale; il significato dipende da una proprietà delle funzioni monoesponenziali c(t)=C 0 * e - t

Parametri farmacocinetici: t 1/2

IUSS Dr. A. Orlandi Parametri farmacocinetici: t 1/2

Parametri farmacocinetici Area sotto la curva (AUC) Caratterizza l esposizione al farmaco di particolari tessuti o di tutto l organismo se riferita al sangue Se riferita al plasma o al sangue può dare indicazioni sulla quantità assorbita ed eliminata (clearance)

Parametri farmacocinetici

Interpolazione dei dati Funzione monoesponenziale c(t)=C 0 * e - t (1) C 0 è concentrazione al tempo 0, t 1/2 =0.693/ Tipica dei farmaci assunti per via endovenosa Integrando tra 0 e infinito, si ottiene: AUC= C 0 /

Interpolazione dei dati Funzione biesponenziale c(t)=A*e - t +B*e - t con > (2) Se c(t)=B*e - t a t=0c(t)=A+B Integrando la (2) tra 0 e infinito, si ha: AUC=A/ +B/ Si usa per interpolare concentrazioni plasmatiche di farmaco sia dopo assunzione i.v. che orale

Interpolazione dei dati Funzione multiesponenziale c(t)= A i *e - t C 0 = a i AUC= A i / i

Clearance e volume di distribuzione Sotto certe ipotesi (modelli farmacocinetici) si può dimostrare che : Dove D è l effettiva dose di farmaco che entra nel circolo sistemico Per una funzione mono esponenziale la (3) diventa: (3) (4) CL= (quantità farmaco eliminato per unità tempo)/(conc. plasmatica) V= (quantità farmaco presente nel corpo nel tempo)/(conc. plasmatica)

Clearance e volume di distribuzione Si può allora riscrivere la (4) come: V e sono parametri invariati, che non dipendono dalla dose ma che sono caratteristici del farmaco in studio e del soggetto La clearance, matematicamente si può esprimere come: -d(a)/d(t)=CL c(t)(6) Dove: -a(t) è la quantità di farmaco in tutto il corpo -c(t) è la concentrazione plasmatica - CL viene assunta costante Integrando tra 0 ed infinito la (6), si ottiene: Quantità farmaco eliminata = dose entrata in circolo = CL x AUC(7) (5) La clearance è un altro parametro invariante, tipico del farmaco e del soggetto

IUSS Dr. A. Orlandi Biodisponibilità F= CL x AUC os CL x AUC iv E' importante che le due somministrazioni siano distanziate da un tempo sufficiente perché la dose precedente sia completamente eliminata Il rapporto tra le due AUC viene misurato per dimostrare la bioequivalenza tra formulazioni diverse