Dottoranda: Marcuzzi Annalisa XXII CICLO Corso di Dottorato in Medicina Materno - Infantile, Pediatria dello Sviluppo e dell’Educazione, Perinatologia EFFETTO DI COMPOSTI ISOPRENOIDI SUL FENOTIPO INFIAMMATORIO DELLA MEVALONATO CHINASI DEFICIENZA (MKD) Dottoranda: Marcuzzi Annalisa Tutore: dott. Tommasini Alberto Relazione I anno
Difetto di mevalonato chinasi (HIDS/MA)
Che cosa causa l’infiammazione nella HIDS/MA? MVK deficienza ??? Infiammazione
Possibili cause dei sintomi associati al difetto genetico (MVK): Accumulo prodotti a monte dell’MVK Carenza dei prodotti a valle di MVK
Comprendere la patogenesi molecolare della SCOPO DEL LAVORO Comprendere la patogenesi molecolare della sindrome autoinfiammatoria associata a difetti della mevalonato chinasi Modello in vivo
Modello murino Obiettivi Set-up modello infiammazione sistemica: I stimolo: aminobifosfonati (N-BP) II stimolo: LPS/MDP Verificare efficacia su tale modello dell’azione degli isoprenoidi naturali: GOH GGOH FOH
X MEVALONATE PATHWAY Geraniol (GOH) Farnesol (FOH) Geranylgeraniol (GGOH) X MKD Mouse model
Infiammazione: parametri analizzati nel modello murino SAA (Siero Amiloide A); PEC (Cellule essudato peritoneale); IL-1β (Interleuchina 1 beta).
2 3 day 1 N - BP LPS/MDP • SAA PEC IL GOH GGOH FOH 2 3 1 N BP LPS/MDP SAA PEC IL GOH GGOH FOH day
RISULTATI
Modello infiammazione sistemica SAA (µg/ml) PEC (x104cell) IL-1β (pg/ml) Modello infiammazione sistemica
GOH Untreated + GOH Untreated + GOH SAA (µg/ml) PEC (x104cell) IL-1β (pg/ml)
EFFETTO GGOH SAA (µg/ml) Untreated GGOH PEC (x104cell) IL-1β (pg/ml)
SAA (µg/ml) PEC (x104cell) IL-1β (pg/ml) EFFETTO FOH Untreated FOH
CONCLUSIONI Il modello riproduce la malattia: diminuita soglia infiammatoria legata ad un difetto nel metabolismo dell’acido mevalonico Si possono misurare i parametri ed ottenere la inducibilità delle crisi L’efficacia degli isoprenoidi esogeni è strettamente legata al timing della loro somministrazione
Prospettive Future Studio in parallelo in vivo/vitro su effetto statine (azione pro o anti- infiammatoria?!) Ipotesi doppio blocco della via metabolica del colesterolo; Valutare altri composti a valle del blocco per eventuale capacità anti-infiammatoria (dolicolo, ubichinone).