Dottoranda: Dott.ssa Elena NERI UNIVERSITA’ DEGLI STUDI DI TRIESTE FACOLTA’ DI MEDICINA E CHIRURGIA Dipartimento di Scienze della Riproduzione e dello Sviluppo Direttore: Prof. A. Ventura DOTTORATO DI RICERCA IN MEDICINA MATERNO-INFANTILE TERAPIA AEREOSOLICA CON ADRENALINA NELLE REAZIONI ALLERGICHE IN CORSO DI DESENSIBILIZZAZIONE ORALE AL LATTE Dottoranda: Dott.ssa Elena NERI Tutor: Dott. Egidio BARBI Anno Accademico 2008-2009

Martina - 5 anni e 10 mesi allergyhope@gmail.com MARTINA'S SUCCESSFUL STORY Our daughter Martina turned seven in September. We celebrated her birthday with a complete change in her (and our) life. She had just been desensitized from a life-threatening allergy to milk. LIVING WITH A LIFE THREATENING ALLERGY In the following years Martina had a few accidental contacts with traces of milk, which were followed by worse and worse reactions. We took all the precautions that are usually recommended to parents of kids with life-threatening allergies: we learned to read between the lines of huge labels with microscopic letters, we avoided most restaurants, we replaced birthday cakes and treats with our favorite healthy (dairy free) foods, and we carried an Epipen wherever we went. Despite our best efforts, and despite Martina's complete cooperation, there were several accidental exposures to milk that finally led to the emergency room. Of course Martina felt different from the other kids: she could not join pizza parties, she never took part in bake sales at school, she couldn't even decorate Halloween cupcakes. We tried to do our best to make her feel normal, but it wasn't always easy, and the other "healthy" kids were not always very sympathetic; even some of her friends' parents felt uneasy about the responsibility they'd have to assume if they invited her over. NO CURE TO LIFE-THREATENING FOOD ALLERGIES? We became members of the Food Allergy and Anaphylaxis Network, and every once in a while we contacted a new doctor, but we always got the same answer: "There is no possible cure to life-threatening food allergies."

QUALITÀ DI VITA PEGGIORATA DAL PUNTO DI VISTA NUTRIZIONALE, RELAZIONALE ED EMOTIVO … le invio tutta la documentazione in mio possesso con la speranza che il mio bambino possa trarre benefici dal programma che voi offrite e possa quindi vivere come gli altri bambini una vita spensierata senza dover chiedere ad ognuno prima di giocare o di salutare: “Cosa hai mangiato?” “Hai lavato la bocca e le mani?” “Mamma posso toccare questo?”

Cosa si può fare per questi bambini ? è più alto il rischio di una desensibilizzazione orale in ambiente protetto con dosi misurate e lentamente progressive di latte o il non far niente con l’adrenalina “sempre in mano” (ma che 1 volta su 2, quando serve, non c’è)? DIETA DI ELIMINAZIONE adrenalina e trattamento tempestivo attendere acquisizione di tolleranza 50% ad 1 anno 70% a 2 anni 85% a 3 anni 90% a 6 anni 98% a 15 anni 1- 2% allergici adulti J All Imm 1999 desensibilizzazione orale

Protocollo di desensibilizzazione “rush” ospedaliero 1° giorno 1 goccia latte + 20 ml acqua Somministrare le dosi a distanza di 1 ora 1gtt – 4gtt – 12gtt – 1ml – 2ml – 4,5ml soluzione 2° giorno 4 gocce latte + 20 ml acqua Somministrare le dosi a distanza di 2 ore 1ml – 3ml – 6ml – 10ml soluzione 3° giorno 20 gocce latte + 20 ml acqua 4° giorno 3 ml latte + 20 ml acqua 1ml – 3,5ml – 7,5ml – 11ml soluzione 5° giorno 10 ml latte + 20 ml acqua 4ml – 6ml – 8ml Soluzione 6° giorno 10 ml latte + 10 ml acqua soluzione 7° giorno 10 ml latte puro 1ml – 3ml – 6ml latte puro 8° giorno 22 ml latte puro 4ml – 7ml – 11ml 9° giorno 37 ml latte puro 10ml – 12ml – 15ml 10° giorno 49 ml latte puro 13ml – 16ml – 20ml

INTENSITÀ DELLE REAZIONI ALLERGICHE Grado della reazione Quadri clinici 1. Lieve Eritema cutaneo localizzato e/o orticaria e/o angioedema e/o prurito orale. 2. Lieve Eritema generalizzato e/o orticaria e/o angioedema. 3. Lieve In più almeno 1 o 2 sintomi gastrointestinali e/o rinocongiuntivite. ADRENALINA IM 4. Moderato Edema laringeo lieve (cambio della voce e/o restringimento della trachea) e/o asma lieve. 5. Severo Dispnea marcata e/o sintomi di ipotensione (collasso e/o perdita di coscienza). Manca la bibliografia !!! ANAFILASSI DA ALIMENTI (GRADO 5°): 0.5-1/10.000 bambini/anno Arch. Dis. Child. 2003; 88: 79-81

Anafilassi: il farmaco salvavita L’adrenalina contrasta tutti i meccanismi patogenetici! Effetto Beta 1 aumenta la frequenza e la forza contrattile cardiaca

Adrenalina aereosolica 0,1 / 0,3 ml/Kg (max 5 mg) LARINGOSPASMO/CROUP BRONCHIOLITE TACHIPNEA TRANSITORIA NEONATALE Max 10% DELL’ADRENALINA NEBULIZZATA VIENE ASSORBITA

POPOLAZIONE DELLO STUDIO 38 %

CARATTERISTICHE PAZIENTI Età media 6 anni 24 F, 43 M RAST classe 5 media (2-6) Quantità media per scatenamento di reazione 0,288082 ml (0,09-12) di proteine latte = 9 cc latte puro (2 cc -1/2 stracchino) in media dopo 36 min dall’assunzione di latte inizia la reazione (2-90 min) in media dopo 29 min dal trattamento con aerosol +/- altri farmaci scompare la reazione

SINTOMI tosse 41,5 % Orticaria prurito 50 % Rinite 21,7 % congiuntivite 16,9 % SINTOMI Laringospasmo 10,3 % nausea/vomito 12,2 % broncospasmo 60,4 % dol. addom. 19,8 % Faringodinia/ sensaz. soffoc. 34,9 % diarrea 0,9 %

Parametri prima e dopo 95% 98%

Altri farmaci 83% delle reazioni ha ricevuto anche altri farmaci: per via inalatoria cortisonico e/o broncodilatante +/- per os antistaminico e/o cortisonico 16,9 % cortisonico e.v. (eff. 4-6 h dopo) 4,7% adrenalina IM

PRESENTATO 1 O + REAZIONI 176 DESENSIBILIZZAZIONI PER LATTE 109 PZ NON HANNO PRESENTATO REAZIONI TRATTATE CON AEROSOL CON ADRENALINA 67 PZ HANNO PRESENTATO 1 O + REAZIONI TRATTATE CON AEROSOL CON ADRENALINA 106 REAZIONI TRATTATE CON AEROSOL CON ADRENALINA IN 100 REAZIONI 1 SOLO AEROSOL CON ADRENALINA IN 6 REAZIONI 2 AEROSOL CON ADRENALINA NESSUNO ADRENALINA IM 5 ADRENALINA IM 3 CORTISONE EV 4 CORTISONE EV

2001-2004 5 pz. adrenalina IM (nessuno aveva fatto 2 aereosol prima) 2005-2008 Non è stata usata adrenalina IM (ma n° di desensibilizzazioni maggiori: 122 con 58 aereosol adrenalina > 54 desensibilizzazioni con 48 aereosol con adrenalina nel 2001-2004 ) I medici della Cl Ped sono diventati più bravi a gestire l’aereosol con adrenalina? È stata presa maggior dimestichezza con le reazioni in corso di desensibilizzazione?

CONCLUSIONI Adrenalina aereosolica valida alternativa adrenalina im Ottima maneggevolezza Arma in + perché è sempre possibile effettuare adrenalina im se fallisce l’aereosol

ADRENALINA I.M. Uso corretto EpiPen in 1/3 dei pz. (1/3 dei pz. non la sa usare e 1/3 ha paura di usarla) … Ma spesso anche dei medici (Ped All Immun 2007: 18; 448-452) Pochi sanno riconoscere la potenziale gravità dei sintomi (NEJM 1992;327:380-4)   Paura degli effetti collaterali e titubanza sia da parte del medico che da parte del pz. all’utilizzo tempestivo … POSSIAMO MODIFICARE LA PRATICA QUOTIDIANA CON QUESTA ESPERIENZA?

Mai nessuno capirà questa è una emergenza… La mia testa se ne và........wooooooooooo Io non riesco a capire.... quello che mi succede.... sento il cuore che batte, sento il cuore che batte...... (ADRENALINA by Finley) 0,01 ml/Kg I.M. profonda nel muscolo vasto laterale della coscia (dose ma 0,5 mg)

2001-2004 5 PZ. ADRENALINA I.M. : 1 nel 2001: PZ poliallergico (L, U, A) di 2 aa con RAST cl 6 che ha presentato laringospasmo, faringodinia, tosse e diff.resp. con broncospasmo (Sa O2 90%) > aereosol con adrenalina, ventolin e poi adrenalina im 1 nel 2002: PZ allergico a L e U, di 3 aa con RAST cl 3 che ha avuto laringospasmo, broncospasmo e vomito (Sa O2 90%) pet therapy > aereosol con adrenalina + ventolin e urbason ev e poi adrenalina im

2001-2004 1 nel 2003: PZ allergico a L e U, di 5 aa con RAST cl 6 che ha presentato laringospasmo, faringodinia, tosse, diff. Resp con broncospasmo (Sa O2 88%) ed orticaria generalizzata > aereosol con adrenalina + clenil e 6 cpr Bentelan + Trimeton 3/4 fl ev + 0,2 mg adrenalina im 2 nel 2004: PZ allergico a L e U, di 8 aa con RAST cl 6 che ha avuto rinite, laringospasmo, broncospasmo e tosse con sensazione di soffocamento e orticaria generalizz > aereosol con adrenalina + ventolin e Urbason 5mg ev + adrenalina 0,25 IM PZ allergica a L e U, di 5 aa con RAST cl 6 che ha presentato laringospasmo, faringodinia, conigiuntivite, tosse, diff. Resp con broncospasmo (Sa O2 89%) ed orticaria generalizzata > aereosol con adrenalina e Bentelan 2 mg EV + 0,2 mg adrenalina im

Protocollo domiciliare dopo la fase d’induzione ospedaliera 1°-12° giorno 13°-22° 23°-30° 31°-38° 39°-44° girono 45°-56° 57°-66° Per 2 giorni 15 ml x 2 22 ml 33 ml 46 ml 62 ml 75 ml 110 ml 16 ml 24 ml 36 ml 50 ml 66 ml 80 ml 120 ml 17 ml 26 ml 39 ml 54 ml 70 ml 85 ml 130 ml 18 ml 28 ml 42 ml 58 ml 90 ml 140 ml 19 ml 30 ml 95 ml 150 ml 20 ml 100 ml Nota: la dose iniziale può essere < 15 ml in quanto dipendente dalla dose massima tollerata in ospedale

100 ml di latte corrispondono a: ALIMENTO Quantità in grammi Fattore di conversione Yoghurt magro 103 1,029 Yoghurt intero 81 0,814 Latte di pecora 66 0,660 Crescenza 21 0,210 Mozzarella di mucca 18 0,177 Mozzarella di bufala 0,179 Bel Paese 17 0,167 Stracchino 16 0,158 Gorgonzola 0,165 Ricotta 35 0,350 Caciotta romana di pecora 13 0,129 Fontina Asiago 11 0,106 Caciocavallo 0,127 Parmigiano 10 0,095 Emmental 12 0,121 Mascarpone 46 0,461 Groviera Provolone stagionato 0,103

CM proteins amount (ml) Dilution Doses CM proteins amount (ml) 1st day: dilute 1 drop of cow’s milk in 10 ml of water. 1 drop, 4 drops, 12 drops, 1 ml, 2 ml, 4.5 ml (every hour). 0.000008, 0.000032, 0.000096, 0.00016, 0.00036, 0.00072. 2nd day: dilute 4 drops of cow’s milk in 20 ml of water. 1 ml, 3 ml, 6 ml, 10 ml (every two hours). 0.00032, 0.00096, 0.00192, 0.0032. 3rd day: dilute 20 drops of cow’s milk in 20 ml of water. 0.0015, 0.0045, 0.009, 0.015. 4th day: dilute 3 ml of cow’s milk in 20 ml of water. 1 ml, 3.5 ml, 7.5 ml, 11 ml (every two hours). 0.004, 0.014, 0.03, 0.044. 5th day: dilute 10 ml of cow’s milk in 20 ml of water. 4 ml, 6 ml, 8 (every two hours). 0.04, 0.06, 0.08. 6th day: dilute 10 ml of cow’s milk in 10 ml of water. 4cc, 6 ml, 8 ml (every two hours). 0.064, 0.096, 0.128. 7th day: pure cow’s milk 1 ml, 3 ml, 6 ml (every two hours). 0.032, 0.096, 0.192. 8th day: pure cow’s milk 4 ml, 7 ml, 11 ml. (every two hours). 0.128, 0.224, 0.352. 9th day: pure cow’s milk 10 ml, 12 ml, 15 ml (every two hours). 0.32, 0.384, 0.48. 10th day: pure cow’s milk 13 ml, 16 ml, 20 ml (every two hours). 0.416, 0.512, 0.64.