EFFETTO DI COMPOSTI ISOPRENOIDI SUL FENOTIPO INFIAMMATORIO DEL DIFETTO DI MEVALONATO CHINASI (MKD) Dottoranda: Dott.ssa Annalisa Marcuzzi Tutor: Dott. Alberto Tommasini Anno Accademico 2009-2010

Difetto di Mevalonato Chinasi (MKD)

Difetto di Mevalonato Chinasi (MKD) Autosomica recessiva Malattia rara (200 casi registrati in www.hids.net) Esordio precoce Evento scatenante: vaccinazione, stress, piccole infezioni Episodi febbrili 3-5 gg ogni 2-12 wks SINTOMATOLOGIA ASSOCIATA: Dolore addominale e/o vomito e/o diarrea Artralgia/artrite Linfoadenopatia Eritema cutaneo Afte orali In alcuni casi più gravi coinvolgimento SNC Mevalonico Aciduria Sindrome da Iper-ID Malattia orfana di trattamento eziologico specifico

HMG-CoA reductase inhibition induces IL-1beta release through Rac1/PI3K/PKB-dependent caspase-1 activation Kuijk LM, Beekman JM, Koster J, Waterham HR, Frenkel J, Coffer PJ. Blood. 2008 Nov 1;112(9):3563-73. Epub 2008 Aug 6. Una minore produzione di isoprenoidi determina una carenza di geranil-geranilazione che attiva la caspasi 1 (IL1β)

Obiettivi del progetto Parte I Costruire un modello malattia “in vivo” ed “in vitro” che riproduca il fenotipo infiammatorio della malattia; Parte II Identificazione e valutazione di possibili interventi farmacologici: isoprenoidi (GOH, FOH, GGOH, MOH) inibitori della farnesil transferasi (ManA, Tipifarnib, Lonafarnib)

…per creare il modello malattia MK ALD

Parte I Il trattamento con alendronato aumenta la suscettibilità infiammatoria agli stimoli. in vitro 44 h 20 LPS ALD IL-1 in vivo 1 3 day MDP 2 SAA ALD La similitudine tra questo modello e la malattia è confermata ulteriormente dall’sosservazione che ….

Parte II ISOPRENOIDI Il GOH diminuisce la iper-suscettibilità infiammatoria del nostro modello in vitro 44 h 20 LPS ALD 44 h 20 LPS ALD GOH 10µM

… e lo stesso in vivo Parte II ISOPRENOIDI GOH 250 mg/Kg A. Marcuzzi et al. Inflammatory Research . 2010 A. Marcuzzi et al. International Immunopharmacology 2010

INIBITORI FARNESIL TRANSFERASI Parte II La ManA diminuisce la suscettibilità infiammatoria indotta nel nostro modello in vitro 44 h 20 LPS ALD 44 h 20 LPS ALD Man A: 10µM Alcuni farmaci anti tumorali (Tipifarnib®, Lonafarnib ®) agiscono come inibitori della farnesil transferasi !!!

Parte II … e lo stesso in vivo INIBITORI FARNESIL TRANSFERASI ManA 7.5 mg/Kg

Isoprenoidi+Tipifarnib®/Lonafarnib® … dato il potenziale anti infiammatorio degli isoprenoidi e degli inibitori della farnesil-transferasi: è possibile ipotizzare una loro sinergia??? VERIFICA !! Isoprenoidi+Tipifarnib®/Lonafarnib® L. De Leo, A. Marcuzzi. Pharm Res 2010

INIBITORI FARNESIL TRANSFERASI ISOPRENOIDI + INIBITORI FARNESIL TRANSFERASI Marcuzzi, et al. Submitted to Cl.Exp. Pharm Phys (2010)

da soli o…meglio in combinazione!! Conclusione Gli isoprenoidi e gli inibitori della farnesil transferasi presentano una significativa azione anti infiammatoria nei modelli malattia di MKD da soli o…meglio in combinazione!!

Ringraziamenti IRCCS Burlo Garofolo (Trieste) Dott. Tommasini Alberto Dott.ssa Pontillo Alessandra Dott.ssa De Leo Luigina Prof. Ventura Alessandro Università degli Studi di Trieste Prof.ssa Decorti Giuliana

Grazie per l’attenzione!