Infezioni Virali e Asma AGGIORNAMENTO DELLE LINEE GUIDA SULL’ASMA BRONCHIALE Modena, 29-30 Ottobre 2004 Infezioni Virali e Asma Alberto Papi Centro di Ricerca su Asma e BPCO Università di Ferrara

Infezioni Virali e Asma Virus respiratori Infezioni virali e asma: fattore di rischio o fattore protettivo? Meccanismi Virus respiratori e riacutizzazioni asmatiche Conclusioni

Infezioni Virali e Asma Virus respiratori Infezioni virali e asma: fattore di rischio o fattore protettivo? Meccanismi Virus respiratori e riacutizzazioni asmatiche Conclusioni

Virus Respiratori rhinoviruses enteroviruses influenza viruses A & B coronaviruses parainfluenza viruses respiratory syncytial virus adenoviruses

Metodi di isolamento PCR e metodologie correlate Colture virali Sierologia Ricerca dell’antigene (immunofluorescenza, emagglutinazione…) PCR e metodologie correlate

Infezioni Virali e Asma Virus respiratori Infezioni virali e asma: fattore di rischio o fattore protettivo? Meccanismi Virus respiratori e riacutizzazioni asmatiche

Do infections early in life protect? - epidemiology Children from large families/lower birth order at reduced risk of developing: hay fever Strachan. BMJ 1989;299:1259 Strachan et al. Arch Dis Child 1996;74:422 Jarvis et al. Clin Exp Allergy 1997;27:240 eczema allergen sensitisation von Mutius et al. BMJ 1994;308:692 Strachan et al. J Allergy Clin Immunol 1997;99:6

Role of daycare in infancy Daycare attendance and >2 siblings increases risk of wheeze early in life, but decreases later risk Ball et al NEJM 2000; 343:538-543

Respiratory infections in infancy and development of asthma More than 2 episodes of “common cold” before age 1yr decreases risk of asthma by age 7 by ~50% Other viral infections eg herpes, varicella, measles also protect Reported LRI infection with wheeze before age 1yr increases risk of asthma Illi S et al BMJ 2001;322:390

Respiratory infections in infancy and development of asthma More than 2 episodes of “common cold” before age 1yr decreases risk of asthma by age 7 by ~50% Other viral infections eg herpes, varicella, measles also protect Reported LRI infection with wheeze before age 1yr increases risk of asthma Illi S et al BMJ 2001;322:390

VRIs/RSV bronchiolitis and wheezing later in life

RSV bronchiolitis is associated with later wheezing - prospective study 47 hospitalised RSV bronchiolitis cases 2 controls each, matched for age, gender, area of residence, also recruited during RSV epidemic Follow up at 1, 3 and 7 yrs controlled for: FH atopy/asthma, gender, smoking, pets, breast feeding, birth wt, sibs Sigurs et al, AJRCCM 2000;161:1501-7

Occurrence of current wheezing and asthma diagnosis % of group Any wheezing Asthma Sigurs et al, AJRCCM 2000;161:1501-7

Occurrence of current allergic sensitisation % of group SPT Phadiatop Sigurs et al, AJRCCM 2000;161:1501-7

Deficient type 1 immune response in RSV bronchiolitis Birth cohort study through first winter Proven RSV infections Nasal lavage day 1-2 & 5-7, PBMCs day 5-7 Divided clinically into URTI alone, or bronchiolitis IL-4/IFN-g IL-10/IL-12 P=0.01 P=0.01 Legg et al, AJRCCM 2003

Bronchiolitics cleared virus less rapidly 100000 4/19 rose 1 10 100 1000 10000 Day 1-2 Day 5-7 F protein Gene Copies Bronchiolitis URTI 6/9 rose

VRIs/bronchiolitis and wheeze later in life Deficient type 1 immunity in RSV bronchiolitis Associated with impaired virus clearance RSV infection not likely to be a cause as deficiency already present on days 1-2 Genetic susceptibility and early life environmental factors likely explanation Association also true for other VRIs?

RSV in early life and risk of wheeze to age 13 Tucson Children’s respiratory study followed to 3 years of age seen by paediatrician when signs/symptoms of lower respiratory tract illness cough, wheezing, hoarseness, stridor, SOB NP and throat swabs taken culture and IMF Stein R et al Lancet 1999;354:541-45

RSV an independent risk factor? Stein R et al Lancet 1999;354:541-45

Infezioni Virali e Asma Virus respiratori Infezioni virali e asma: fattore di rischio o fattore protettivo? Meccanismi Virus respiratori e riacutizzazioni asmatiche

Il paradosso infezioni virali & virus Bronchiolite da RSV nei primi anni di vita sono marcatori del deficit immunitario di tipo 1 (ritardo switch Th1 in famiglie di atopici) e sono quindi associate ad un maggior rischio di insorgenza di asma nel corso degli anni. Th2 Th1 Le misure che riflettono un incremento generale del carico di patologie infettive (family size, affidamento ad asili nido) identificano quei bambini il cui sistema immunitario si svilupperà positivamente con risposte di tipo Th1 (LPS e mRNA virali inducono risposte Th1 via IL-12 prodotta da APC) Th1 Th2

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Riacutizzazioni asmatiche Scarso controllo della malattia Fattori ambientali Infezioni virali Allergeni Inquinamento Infezioni batteriche Stress Esercizio fisico Esposizione professionale

Riacutizzazioni asmatiche e Virus Positive virus detection No virus detected Children Johnston BMJ 1995;310:1225 Adults Corne, Lancet 2002 Rhinovirus in più del 60% dei casi.

Sinergismo tra Virus e Allergia ** OR for asthma admission * Sensitised + - - + - + + Exposed - + - - + + + Virus - - + + + - + (Green, Custovic, Johnston, Woodcock et al. BMJ 2002)

Infezioni Virali e Asma Virus respiratori Infezioni virali e asma: fattore di rischio o fattore protettivo? Meccanismi Virus respiratori e riacutizzazioni asmatiche Funzionalità respiratoria Immunologia Infiammazione Biologia molecolare

Infezioni sperimentali: localizzazione del RV nei bronchi Il Rhinovirus infetta le basse vie aeree Papadopoulos NG, Papi A, Johnston SL J Infect Dis 2000

Meccanismi: Funzione RV infection increases airway reactivity and predisposes to develop late asthmatic reaction after antigen challenge (Lemanske, J Clin Invest 1989) RV infection increases the severity of immediate and late allergic responses after segmental antigen bronchoprovocation (Calhoun, J Clin Invest 1994) FEV1 decreased significantly after Rv16 infections (Grunberg, AJRCCM 1999).

Meccanismi: Immunologia Neutrophils Macrophages Th1 cells Dendritic cells T cells Eosinophils Basophils Th2 cells In vitro: A defective type 1 response to rhinovirus in atopic asthma. (Papadopoulos, Papi, Johnston et al. Thorax 2002) In vivo: RV infection in atopic subjects is associated to low Th1/Th2 antiviral responses (Gern 2000 AJRCCM)

Meccanismi: Infiammazione Neutrophils activation chemotaxis virus Macrophages NK cells activation IL-8, Groa IL-1b, MIP-1a, MCP-1, TNFa GM-CSF, Eotaxin, RANTES, MIP-1a RANTES, IL-6 IFNa / b, MIP-1a MHC I, ICAM-1,VCAM-1 IFNa / b Eosinophils survival, chemotaxis T lymphocytes activation, chemotaxis

Meccanismi: Infiammazione In pazienti asmatici le infezioni da RV inducono una infiammazione eosinofilica prolungata a livello della mucosa bronchiale (Fraenkel et al. AJRCCM 1995) Aumentati livelli di proteina cationica degli eosinofili sono presenti nello sputo di soggetti con infezione da RV (Grunberg et al. AJRCCM 1997)

Infiammazione: Molecole di Adesione L’espressione di ICAM-1 è aumentata sull’epitelio bronchiale di pazienti asmatici (Bentley et al. JACI 1993) L’espressione di ICAM-1 sull’epitelio bronchiale aumenta dopo challenge specifico (Vignola, Am Rev Respir Dis 1993)

Infiammazione: Molecole di Adesione ICAM-1 è il recettore cellulare del 90% dei RV RV aumenta l’espressione di ICAM-1 Grunberg, et al Clin Exp Allergy 2000 Papi, Johnston J Biol Chem 1999

Meccanismi: Biologia Molecolare Rhinovirus ICAM-1 x Reducing agents Oxidant formation (Papi A. et al. FASEB J 2002) I-kB degradation NF-kB (Papi A. et al. J Infect Dis 2000)

Infezioni Virali e Asma Virus respiratori Infezioni virali e asma: fattore di rischio o fattore protettivo? Meccanismi Virus respiratori e riacutizzazioni asmatiche Funzionalità respiratoria Immunologia Infiammazione Biologia molecolare – infettività.

Conclusions Infezioni virali ed asma Ruolo “paradosso” nella AGGIORNAMENTO DELLE LINEE GUIDA SULL’ASMA BRONCHIALE Modena, 29-30 ottobre 2004 Conclusions Infezioni virali ed asma Ruolo “paradosso” nella insorgenza della malattia Trigger delle riacutizzazioni Meccanismi patogenetici e possibili target farmacologici