Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Facoltà di Medicina e Chirurgia Corso Integrato di Malattie dell’Apparato Respiratorio e Chirurgia Toracica CASO CLINICO Anno accademico 2006-2007

ANAMNESI Z.G., uomo di 68 anni, nazionalità italiana. Ex fumatore da 10 anni di 20 p/y. Pensionato; ex operatore ecologico (rifiuti generici e delle ceramiche per 20 anni, rifiuti “verdi” per 10 anni). Possiede una stalla con due cavalli.

ANAMNESI Anamnesi familiare: Anamnesi patologica remota: Una sorella affetta da LES. Anamnesi patologica remota: Diabete mellito tipo II da circa 3 anni, in terapia con ipoglicemizzanti orali. Ipertensione arteriosa essenziale in terapia dal 1997.

Anamnesi patologica prossima Da circa tre mesi riferisce: Tosse secca e stizzosa, persistente Dispnea per sforzi moderati Lieve astenia e modesto calore ponderale (circa 2 kg)

ESAME OBIETTIVO Apiretico. E.O torace: Emitoraci simmetrici, lievemente ipomobili. Tachipnea (FR: 24 atti/min). FVT normotrasmesso su tutto l’ambito. Suono chiaro polmonare, lieve ipomobilità delle basi. Crepitii secchi “a velcro” inspiratori bibasali (dx > sx). Non altri reperti semeiologici di rilievo.

Quali indagini eseguire?

RX TORACE

PROVE DI FUNZIONALITA’ VENTILATORIA Deficit ventilatorio restrittivo di grado lieve

Test di diffusione alveolo-capillare CO

EMOGASANALISI ARTERIOSA In aria ambiente pH: 7,45 pCO2: 38,5 mmHg pO2: 72 mmHg HCO3-: 27,6 mmol/l

ESAMI DI LABORATORIO Esame emocromocitometrico e formula leucocitaria: nei limiti di norma. Indici di funzionalità epatica, renale ed elettroliti: nei limiti di norma. Indici di flogosi: VES: 11 mm (v.n. 2-15) Proteina C reattiva: 0,33 mg/dl (> 0,8) ACE: 21,7 U/l (v.n. 8-52) Tipizzazione linfocitaria: nei limiti di norma. Autoanticorpi (ANA, ENA, ANCA): negativi.

ESAME MICROBIOLOGICO DELL’ESPETTORATO Negativa l’esame diretto e la ricerca colturale di batteri, miceti e micobatteri. INTRADERMOREAZIONE DI MANTOUX (5 UI PPD) Negativa

Quali indagini eseguire?

HRCT TORACE

Il reperto TC è suggestivo di fibrosi polmonare idiopatica.” HRCT TORACE “Pneumopatia interstiziale a distribuzione prevalentemente medio-basale e periferica, caratterizzata da ispessimenti settali, distorsione dell’architettura polmonare, microcisti e bronchiectasie. Il reperto TC è suggestivo di fibrosi polmonare idiopatica.”

Quali le ipotesi diagnostiche? Quali indagini eseguire?

FIBROBRONCOSCOPIA Normali le corde vocali, la trachea ed entrambi gli emisistemi bronchiali ricoperti da mucosa normale. Modesta secrezione mucosa in corrispondenza dei bronchi principali. B.A.L. del segmento mediale del lobo medio. Esami diretti e colturali negativi per batteri, miceti, micobatteri.

LAVAGGIO BRONCO-ALVEOLARE Misurati Non fumatori Fumatori Cellule/ml (x103) 350 170 ± 30 320 ± 160 Macrofagi (%) 77 92,6 ± 1,6 92,5 ± 2 Neutrofili (%) 3 0,5 ± 0,5 2,5 ± 3,1 Eosinofili (%) 3 0 0 Linfociti (%) 17 6,8 ± 1,3 4,8 ± 2,2 Linfociti B CD19+ (%) 0 2 – 5 Linfociti T CD3+ (%) 97 75 – 81 Linfociti T CD4+ (%) 52 48 – 53 Linfociti T CD8+ (%) 45 28 – 38 Rapporto CD4/CD8 1,1 1,8 ± 0,2 Conclusioni: alveolite linfocitaria di media intensità a lieve prevalenza CD4+, con lieve incremento della quota neutrofila ed eosinofila.

OPEN LUNG BIOPSY (1)

OPEN LUNG BIOPSY (2)

OPEN LUNG BIOPSY Sezioni di parenchima polmonare caratterizzato da processo interstiziale eterogeneo sia in senso spaziale che temporale. Aree di parenchima polmonare sede di rimodellamento architetturale prevalentemente sottopleurico e settale si alternano ad aree di polmone morfologicamente indenni. Le zone patologiche presentano aspetto a “favo d’ape”con numerosi foci fibroblastici che si alternano ad iperplasia muscolare liscia (“cirrosi muscolare del polmone”) ed a fibrosi densa. Modesto infiltrato linfocitario. Il pattern morfologico è chiaramente UIP simile (Usual Interstitial Pneumonia).

TERAPIA FOLLOW-UP Inizia terapia con PREDNISONE. In seguito si associa AZATIOPRINA. FOLLOW-UP Progressivo peggioramento del quadro clinico, funzionale ed emogasanalitico nei 5 mesi successivi. Opzioni terapeutiche future?

TERAPIA DELLA FIBROSI POLMONARE IDIOPATICA Corticosteroidi per os (Prednisone o eq.) 0,5 mg/Kg/die per 4 settimane , 0,25 mg/Kg/die per 8 settimane fino a raggiungere la dose di: 0,125 mg/kg/die o 0,25 mg/Kg a die alterni + Azatioprina per os 2-3 mg/Kg/die (max 150 mg/die) iniziando con basse dosi (25-50 mg/die) fino alla dose massima richiesta o Ciclofosfamide per os 2 mg/Kg/die fino a dose max di 150 mg/die. Consigliabile iniziare con basse dosi (25-50 mg/die) fino alla dose massima richiesta Several factors have been found to be predictive of shortened survival in patients with IPF. These include older age (>50 years) at presentation; male gender; severity of dyspnea at presentation; current or previous cigarette smoking (current smokers tend to be diagnosed earlier in the course of disease, making their survival appear longer); more severe lung function derangement; presence of increased neutrophils or eosinophils in bronchoalveolar lavage (BAL) fluid; greater extent and severity of reticular opacities or honeycomb changes on the initial HRCT scan; lack of an initial response to corticosteroids; and histopathologic abnormalities showing more fibrosis and prominent fibroblastic foci. ATS/ERS International Consensus Statement Am J Respir Crit Care 2000 17

“Optimal therapy for IPF is still contentious.” (ATS/ERS 2000) What is the available evidence for: Steroids ? Immunosuppressive agents ? Other agents ?

REVISIONE SISTEMICA STEROIDI E IMMUNOSOPPRESSORI “..no high-quality studies on oral corticosteroids [..] have been identified.. ..at present, no evidence for an effect of corticosteroids in IPF is available. ..only few small studies have used non-steroids immunosuppressive agents, and the results have been disappointing.” Luppi et al Resp Med. 2004; 98: 1035-1044.

IFN -1b Proprietà biologiche: Profilo di sicurezza noto Effetti antifibrotici Effetti antiproliferativi Effetti antiinfettivi Effetti immunomodulatori Profilo di sicurezza noto Utilizzato in diverse malattie: (malattie immunitarie, malattie granulomatose.)

Capacità Polmonare Totale IFN -1b Ziesche R et al. N Engl J Med.1999;341:1264. 100 90 80 70 60 50 40 30 Capacità Polmonare Totale (% Predetto) Giorno 0 1 Anno Solo Prednisolone INF-g1b + Prednisolone CPT PRIMA E DOPO TRATTAMENTO Ziesche, 1999 18 pazienti prednisone (n=9) ± IFN- (n=9); Aumento significativo di TLC, PaO2 a riposo e dopo esercizio con IFN-1b Ziesche R et al. N Engl J Med.1999;341:1264 Raghu, 2004 330 pazienti placebo (n=168) o IFN-1b (n=162); End point: sopravvivenza = differenza non significativa G. Raghu et al. N. Engl. J Med. 2004; 350: 125-133 G. Raghu et al. N. Engl. J Med. 2004; 350: 125-133

IFN -1b - Analisi dei sottogruppi FVC  55% and DLco  35% 100 P = 0.003 80 Sopravvivenza percentuale 60 IFN -1b N = 139 Placebo 40 100 200 300 400 500 600 Analysis of several subgroups, including treatment adherent patients, as well as those with less severe functional impairment at baseline, revealed a statistically significant survival advantage that favored the interferon gamma arm. Of note, the 2 largest subgroups (treatment adherent and baseline FVC  55%) included a larger number of patients than all previous randomized IPF trials combined. IFN -1b (n = 71) Placebo (n = 68) Riduzione relativa P Decessi 0 (0%) 8 (11.8%) 100% 0.003 G. Raghu et al. N. Engl. J Med. 2004; 350: 125-133

TRIAL Studio randomizzato controllato, in doppio cieco, Randomizzazione 2:1 - IFN -1b:placebo Endpoint primario: tempo di sopravvivenza Criteri d’inclusione: - 55%≤ FVC ≤ 90%, 35% ≤ DLco ≤ 90% - progressione di malattia INSPIRE International Study of Survival Outcomes in IPF With Interferon Gamma-1b

PIRFENIDONE 5-methyl-1-phenyl-2-(1H)-pyridone. Ha attività antifibrotica in vivo e in vitro. Inibisce la sintesi di collagene indotta da TGF-β da parte di fibroblasti polmonari di pazienti con IPF. Inibisce gli effetti mitogeni delle citochine profibrotiche sui fibroblasti polmonari.

PIRFENIDONE TRIALS CLINICI FASE 2/3 Disegno dello studio Endpoints Risultati Raghu (N = 54) Open-label Funzionalità polmonare Stabilità/miglioramento dopo 6 mesi Shionogi (N = 107) Randomizzato, controllato verso placebo, doppio cieco FVC, SpO2 Significativo miglioramento della FVC a 9 mesi PIPF-001 (N = 53) Randomizzato, doppio cieco, vs prednisone 6MWT, funzionalità polmonare Evidenza di efficacia del trattamento

Studio randomizzato controllato, in doppio cieco, Randomizzazione 2:1 - Pirfenidone:placebo Endpoint primario: variazione del FVC (% pred.) a 60 settimane. Criteri d’inclusione: - 50%≤ FVC ≤ 90%, 35% ≤ DLco ≤ 90% - mancato miglioramento nell’anno precedente