METODOLOGIA E ORGANIZZAZIONE DEL CLINICAL TRIAL OFFICE Dr.ssa Valentina Ruggieri Clinical Research Coordinator Clinica di Malattie dell’Apparato Respiratorio Università degli Studi di Modena e Reggio Emilia Azienda Ospedaliero-Universitaria di Modena CORSO DI FORMAZIONE PER PERSONALE MEDICO NYCOMED Modena, 6-7/8-9 Settembre 2011

LA RICERCA CLINICA La ricerca clinica è stata creata: per valutare i rischi sanitari per esaminare nuovi approcci alla diagnosi, al trattamento e alla prevenzione di malattie o disordini specifici per aiutare a migliorare la qualità sanitaria per raccogliere informazioni sui rischi sanitari. La conoscenza che si può ricevere da questo tipo di lavoro può essere di grande importanza per la nostra società

Le fasi di uno studio clinico Tipo di studio Obiettivo dello studio Esempi di studi Fase I Tollerabilità (DMT) Farmacocinetica e farmcodinamica Metabolismo e interazioni Prima stima dell’attività dose.- tollerabilità Studi di farmacocinetica e farmacodinamica Fase II Attività farmacologica Dosi Studi dose risposta Fase III Efficacia clinica Profilo di sicurezza Conferma dose risposta Basi per assessment beneficio/rischio Studi di efficacia Studi di sicurezza Fase IV Rapporto beneficio rischio in popolazioni Conferma profilo di sicurezza Identificazioni reazioni avverse più rare Studi comparativi di effectiveness Studi di mortalità morbidità Studi di farmacoeconomia

LA RICERCA CLINICA Approvazione da parte di un Comitato Etico. Registrazione presso l’Osservatorio Nazionale Sperimentazioni cliniche. Processo di revisione: il CE valuta i rischi e i benefici potenziali associati allo studio e decide se approvarlo o meno.

GOOD CLINICAL PRACTICE Insieme di requisiti in materia di qualità in campo etico e scientifico, riconosciuti a livello internazionale, che devono essere osservati ai fini del disegno, della conduzione, della registrazione e della comunicazione degli esiti della sperimentazione clinica con la partecipazione di esseri umani. Il rispetto della buona pratica clinica garantisce la tutela dei diritti, della sicurezza e del benessere dei soggetti e assicura la credibilità dei dati concernenti la sperimentazione clinica stessa.

Contenuto del protocollo sperimentale 1 Informazioni di carattere generale Informazioni di base Obiettivi e finalità dello studio Progettazione dello studio Selezione e ritiro dei soggetti Valutazione dell’efficacia Valutazione della sicurezza Statistica

Contenuto del protocollo sperimentale 2 Accesso diretto ai dati/documenti originali Procedure di controllo e di assicurazione di qualità aspetti etici Gestione dati Conservazione dei dati Conservazione delle documentazione Accordi finanziari ed assicurazione Criteri di pubblicazione

LE FIGURE COINVOLTE NELLA SPERIMENTAZIONE CLINICA DA GCP Promotore Sperimentatore Monitor Auditor Farmacista Infermiere di ricerca Data-manager Biostatistico

PARTECIPANTI ALLA SPERIMENTAZIONE Monitor Comitato Etico Sponsor Sperimentatore Paziente Autorità Data Manager (CRC)

LO SPERIMENTATORE Sperimentatore Coordinatore Uno sperimentatore a cui viene attribuita la responsabilità del coordinamento degli sperimentatori nei diversi centri che partecipano ad uno studio multicentrico Sperimentatore Una persona responsabile della conduzione dello studio clinico presso un centro di sperimentazione. Se uno studio viene condotto da un gruppo di persone in un centro di sperimentazione, lo Sperimentatore è il responsabile del gruppo e può essere chiamato Sperimentatore principale. Aiuto-sperimentatore o Co-sperimentatore Ogni singolo membro di un team di ricerca clinica che viene designato e supervisionato dallo sperimentatore, presso un centro, per eseguire procedure di rilevanza critica per la sperimentazione e/o per prendere decisioni importanti in relazione alla sperimentazione.

RUOLO E RESPONSABILITA’ Qualifiche Sperimentatore Formazione specifica ed esperienza necessarie per l’assunzione della responsabilità della conduzione dello studio Un Curriculum Vitae aggiornato deve essere fornito allo Sponsor, CE. Approfondita conoscenza del prodotto in sperimentazione e dell’Investigator Brochure A garanzia della somministrazione del farmaco in accordo al protocollo e nel rispetto della sicurezza dei soggetti in sperimentazione Conoscenza delle GCP e normative A garanzia della correttezza metodologica e della conduzione in rispetto alla legislazione vigente Apertura alle azioni di verifica: monitoraggio, audit e ispezione A garanzia della trasparenza dell’attività

RUOLO E RESPONSABILITA’ Adeguatezza risorse del centro Possibilità di dimostrare risorse sufficienti alla corretta conduzione dello Studio nei termini previsti dal protocollo Staff e attrezzature idonee Sufficiente numero di pazienti idonei nel tempo concordato Tempo da dedicare allo studio per tutti i suoi aspetti Pratiche autorizzative Rapporti con lo Sponsor Compilazione delle CRF/eCRF Visite di monitoraggio Scrupoloso follow up dei soggetti reclutati Produzione e archiviazione della documentazione

RUOLO E RESPONSABILITA’ Assistenza Medica dei Soggetti L’assistenza al soggetto deve essere garantita “durante e dopo la partecipazione” ad uno studio. Lo Sperimentatore è responsabile di tutte le decisioni di ordine medico relative allo studio. Se il paziente firma il CI, il Medico curante deve essere informato: nei pazienti trattati a domicilio è vitale la collaborazione sperimentatore-medico curante; Attenzione: evitare eventuali prescrizioni di farmaci non ammessi dal protocollo che potrebbero interferire con l’efficacia o aumentare il rischio di Reazioni avverse a causa di interazioni farmacologiche con il prodotto in sperimentazione

RUOLO E RESPONSABILITA’ Comunicazioni con l’IRB/IEC E’ lo Sperimentatore il principale canale di comunicazione con il Comitato Etico (IEC) e fra IEC e Sponsor L’interpretazione che veniva (e cioè che i contatti diretti fra Sponsor e IEC dovevano essere evitati) è stata chiarita a seguito dell’emanazione del D.L.vo 211: lo Sponsor deve inviare direttamente al CE. Se inviate dallo sperimentatore, le informazioni da/per il IEC devono sempre essere integrate con lettere di accompagnamento firmate dallo Sperimentatore a dimostrazione dell’avvenuta trasmissione e conservate come documentazione essenziale dello studio E’ da considerare che l’entrata in vigore del D.Lvo 211 prevede il contatto diretto fra Sponsor e Comitati Etici e Autorità Competenti. E’ da evidenziare l’emenazione di circolari a chiarimento specifiche da parte dell’Autorità Ministeriale che invitano caldamente i Comitati Etici ad accettare la documentazione ricevuta diurettamente da parte dello Sponsor Concettualmente, è sempre lo Sperimentatore garante che la sperimentazione inizi solo dopo l’ottenimento delle autorizzazioni necessarie 08-Nov-05

RUOLO E RESPONSABILITA’ Aderenza al Protocollo La stretta osservanza del protocollo nella conduzione dello studio è essenziale al fine di una corretta analisi dei dati ottenuti Le deviazioni devono essere assolutamente evitate Deviazioni ammesse solo dopo approvazione dello Sponsor e del IEC Deviazioni ammesse senza autorizzazione solo se “necessarie ad eliminare un rischio immediato per i soggetti” oppure se legate “solo ad aspetti logistici o amministrativi dello studio” Comunicare (e approvare se necessario) a Sponsor, IEC, Autorità Regolatorie Il D.Lvo 211 introduce il concetto di Emendamenti sostanziali (che devono essere approvati da CA e CE) ed Emendamenti non sostanziali che devono solo essere notificati) Sono considerati Emendamenti non significativi tutti quelli non configurabili in quelli che: Incidono sulla sicurezza dei soggetti Modificano l’interpretazione scientifica a sostegno dello svolgimento della sperimentazione Significativi in relazione allo svolgimento clinico dello studio Si prevede Un Decreto attuativo che definirà ulteriormente tali categorie 08-Nov-05

RUOLO E RESPONSABILITA’ Prodotto in Sperimentazione Contabilità e tracciatura delle spedizioni/movimentazioni Qualsiasi movimentazione del prodotto deve essere esattamente registrata e archiviata (SponsorFarmacia RepartoPazienteReparto (Farmacia)Sponsor) Le condizioni di conservazione per particolari farmaci devono essere verificabili (e.g. tracciato temperature) Le consegne e restituzioni ai/dai soggetti devono essere scrupolosamente registrate Il prodotto deve essere utilizzato esclusivamente per la conduzione della Sperimentazione approvata (anche se in confezione commerciale)

RUOLO E RESPONSABILITA’ Procedure di Randomizzazione Seguire le procedure di randomizzazione, se previste, e deve far sì che il codice sia aperto solo in conformità al protocollo. Se lo studio è in cieco documentare e spiegare tempestivamente allo sponsor i motivi di una qualsiasi apertura prematura del codice del/i prodotto/i in studio.” L’osservanza garantisce: il trattamento dei soggetti reclutati in modo corretto la valutazione (non influenzata dalla conoscenza del trattamento assegnato) dei parametri di efficacia e sicurezza La violazione: causa di invalidazione dei dati prodotti dal Centro

RUOLO E RESPONSABILITA’ Ottenimento Consenso Informato Attività principale, irrinunciabile ed esclusiva dello Sperimentatore. Nessun trattamento/azione previsto dal protocollo può iniziare prima che il soggetto abbia dato il proprio consenso scritto a partecipare allo studio - Il modulo di consenso e le informazioni devono essere approvate dal IEC - DEVE essere firmato e datato dal paziente o dal rappresentante legale In situazioni di emergenza, in caso di impossibilità da parte del soggetto di rilascio del consenso (e mancanza del rappresentante legale), il reclutamento può avvenire solo se specificatamente i ndicato nel protocollo approvato - Il soggetto (o il rappresentante legale) deve ottenere copia del consenso una volta firmato e di tutte le informazioni rilasciate - Il consenso può essere ritirato dal soggetto, in qualsiasi momento, senza alcuna necessità di specifica giustificazione - La violazione di queste norme possono essere causa di invalidazione dei dati prodotti dal Centro e di contestazione da parte dell’Autorità Regolatoria 08-Nov-05

RUOLO E RESPONSABILITA’ Documentazione / Archivio “Lo sperimentatore deve assicurare la precisione, la completezza, la leggibilità e la tempestività dei dati riportati allo sponsor nelle schede raccolte dati (CRF) ed in tutti i rapporti richiesti.” Completa concordanza fra dati registrati nelle CRF e dati originali riportati nelle cartelle cliniche. “CIO’ CHE NON è SCRITTO, NON E’ MAI ACCADUTO” Le correzioni apportate devono sempre essere siglate e datate dallo Sperimentatore

RUOLO E RESPONSABILITA’ Documentazione / Archivio L’archiviazione della “documentazione essenziale” (SOURCE DATA) deve essere garantita nel tempo Archiviazione non meno di 15 anni dalla conclusione dello studio Conservazione dei documenti essenziali per almeno 2 anni Distruzione deve essere autorizzata dallo Sponsor Documentazione a disposizione del Monitor, dell’Auditor o delle Autorità Regolatorie, ...con accesso diretto !

RUOLO E RESPONSABILITA’ Rapporti sullo stato di Avanzamento/conclusione inviare AGGIORNAMENTI AVANZAMENTO/CONCLUSIONE fornire rapporti scritti allo sponsor, al CE su eventuali cambiamenti che influenzino la conduzione dello studio e/o che aumentino il rischio per i soggetti

LA CARTELLA CLINICA deve essere redatta chiaramente, con puntualità e diligenza, nel rispetto delle regole di Buona Pratica Clinica; deve contenere, oltre ad ogni dato obiettivo e al suo decorso, le attività diagnostico-terapeutiche pratiche; deve registrare i modi e i tempi delle informazioni nonché i termini del consenso del paziente, o di chi ne esercita la tutela, alle proposte diagnostiche e terapeutiche; deve registrare il CI al trattamento dei dati sensibili, con particolare riguardo ai casi di arruolamento in un protocollo sperimentale; Deve conservare i dati originali di una sperimentazione clinica; SE NON PREVISTE  BISOGNA PREDISPORLE E’ UN ATTO PUBBLICO REDATTO DA UN PUBBLICO UFFICIALE

RUOLO E RESPONSABILITA’ Rapporti sulla Sicurezza Lo sperimentatore è tenuto a notificare: AE SAE Con modalità differenti: Cartella clinica Crf Sponsor Ce AE SAE

LO SPONSOR Sponsor (Promotore) “Un individuo, una società, un'istituzione, oppure un'organizzazione che, sotto propria responsabilità, dà inizio, gestisce, e/o finanzia uno studio clinico.”

Organizzazione di Ricerca a Contratto (CRO) IL MONITOR Organizzazione di Ricerca a Contratto (CRO) “Una persona o un'organizzazione (commerciale, accademica, o di altro tipo) con cui lo sponsor ha stipulato un contratto per assolvere ad una o più mansioni e funzioni relative allo studio.” supervisiona l’andamento di uno studio clinico nominati dallo sponsor addestrati in modo appropriato conoscenza scientifica e/o clinica richiesta per monitorare la sperimentazione Il Monitor rappresenta il principale tramite tra Sponsor e Sperimentatore

RESPONSABILITA’ DELLO SPONSOR/MONITOR Assicurazione e controllo di qualità Consulenza Medica Progettazione dello studio Gestione dello studio, dei dati e della conservazione della documentazione Selezione dello Sperimentatore Notifica/submission alle autorità regolatorie Informazione sui prodotti in studi Produzione, confezionamento, etichettatura e codifica dei prodotti in studio Informazione sulla Sicurezza Monitoraggio Audit/verifiche Rapporti

DATA MANAGER Data Manager Centrale: collabora con l’investigatore responsabile e lo statistico agli aspetti pratici ed organizzativi dello studio clinico presso il centro di coordinamento Data Manager Locale: coordina gli aspetti tecnici e gestionali dello studio clinico; si occupa della raccolta e del controllo qualità dei dati. Opera all’interno dell’ospedale o Istituto.

RUOLO E RESPONSABILITA’ Organizzazione procedure generali studio (apertura/chiusura) Mantenere rapporti con i centri di coordinamento, sponsor, Ce assicurare rispetto delle GCP Raccolta dati e compilazione CRF/eCRF Visite monitoraggio (audit) Gestione del farmaco

RUOLO E RESPONSABILITA’ Prima dell’attivazione dello studio clinico: Discutere con lo sperimentatore gli aspetti gestionali ed organizzativi relativi alla fattibilità dello studio Verifica della eventuale competizione con altri studi già aperti Verifica della adeguatezza delle persone qualificate e delle attrezzature per la conduzione dello studio Verifica della completezza e chiarezza del protocollo Organizzare le procedure di avvio studio (es. preparazione delle richieste per l’autorizzazione al CE locale /azienda sanitaria). Prendere contatti con il centro coordinatore per Documentazione, farmaco, etc.

RUOLO E RESPONSABILITA’ Durante lo studio: Organizzare le procedure per il controllo qualità: monitorare l’arruolamento; verifica dei criteri di eleggibilità; Registrazione/randomizzazione; raccolta dei dati dalla cartella clinica ed interpretazione e/o trascrizione nella CRF(Case Report Form); Controllo dei dosaggi ed eventuale modifica; monitoraggio e segnalazione degli eventi avversi ed eventi avversi seri; Collaborare alle visite di monitoraggio ed eventuali audit; Organizzare aggiornamenti periodici sui trial in corso (es. report di avanzamento, emendamenti, problematiche etc), aggiornare il Comitato etico locale; organizzare le attività secondarie (gestione dei farmaci, raccolta delle spedizioni)

RUOLO E RESPONSABILITA’ Alla chiusura dello studio clinico: Organizzare le procedure per la chiusura dello studio clinico (comunicazione al CE, archiviazione della documentazione dello studio, riconsegna del farmaco).

sperimentazioni cliniche CLINICA MALATTIE APPARATO RESPIRATORIO AZIENDA OSPEDALIERO-UNIVERSITARIA MODENA

STUDI SPONSORIZZATI ASMA: 4 BPCO: 9 FIBROSI POLMONARE: 5 TBC: 0

STUDI NO PROFIT ASMA (Dr.ssa Beghè. Dr.ssa Verduri): Aifa: Studio nazionale multicentrico controllato in doppio cieco volto a avalutare la non inferiorità dell’associazione Budesonide/Formoterolo al bisogno rispetto all’associazione Budesonide/Formoterolo assunta regolarmente 2 volte al giorno più terbutalina al bisogno nei pazienti con asma lieve-moderato BPCO (Dr.ssa Beghè, Dr.ssa Verduri): Progetto regionale BPCO: Caratterizzazione clinica, strumentale e biologica di pazienti affetti da BPCO e scompenso cardiaco in condizioni stabili e di riacutizzazione Progetto Fondazione Chiesi: BPCO nell'anziano: infiammazione sistemica e comorbidità. Aifa Pro-Calcitonina: Confronto regime basato su pro CT e terapia antibiotica standard in pz con BPCO riacutizzata Controllo e valutazione di appropriatezza delle prescrizioni di Ossigenoterapia a Lungo Termine (OLT) Genetica asma e BPCO (University of Nottingham) FIBROSI POLMONARE (Prof.Richeldi): Ossigenoterapia domiciliare a lungo termine: identificazione dei determinanti di inappropriatezza

PER UN CLINICAL TRIAL OCCORRE AVERE: un’organizzazione che garantisca la qualità, il coordinamento e la continuità di uno studio e …. figure professionali che si occupano prevalentemente della gestione degli studi clinici

… Grazie a tutti per l’attenzione Dott.ssa Valentina Ruggieri