Determinanti importanti delle reazioni avverse ai farmaci Relativi al farmaco caratteristiche chimico-fisiche e farmacocinetiche caratteristiche della preparazione dose frequenza e via di somministrazione Relativi al paziente e alla sua condizione Variabili fisiologiche età sesso gravidanza malnutrizione Variabili patologiche malattie associate Ipersensibilità Predisposizione genetica Fattori estrinseci addizionali altri farmaci somministrati consumo di alcol fumo di sigaretta inquinanti ambientali

ogni farmaco può produrre molti effetti il termine reazione indesiderata coincide con qualunque effetto non primario che può arrecare disturbo o danno al paziente, indipendentemente dal meccanismo che lo genera

TIPO A TIPO B EFFETTI INDESIDERATI effetti secondari del farmaco effetti primari esagerati o attenuati TIPO B reazioni idiosincrasiche farmacoallergia TIPO A TIPO B Prevedibilità si no Dose-dipendenza si no Frequenza alta bassa Mortalità bassa alta Trattamento modificare interrompere dosaggio somministrazione La risposta individuale ai farmaci è soggetta a variabilità: questo principio è valido sia per gli effetti terapeutici, sia per le reazioni indesiderate

IL RAPPORTO RISCHIO / BENEFICIO

Effetti indesiderati benigni Gastralgie, disturbi banali della digestione, cefalea, ipotensione ortostatica lieve, crampi muscolari, ecc. Effetti indesiderati di gravità intermedia Effetti invalidanti transitori che non mettono a rischio l’integrità del paziente Effetti indesiderati gravi Effetti che possono mettere in pericolo la vita del paziente (agranulocitosi, shock anafilattico, torsione di punta, ecc.) o che generano invalidità permanente (emiplegia, teratogenesi, ecc.)

Manifestazioni cliniche della farmacoallergia - la frequenza di comparsa della farmacoallergia nella popolazione è bassa - tra tutti gli effetti indesiderati dei farmaci è quello che si presenta con maggiore frequenza - le proprietà allergogene di un farmaco non dipendono da una particolare struttura chimica - la gravità di una reazione allergica è del tutto indipendente dalla dose somministrata - per l’insorgenza dell’allergia è essenziale una precedente esposizione al farmaco - l’allergia scompare interrompendo la somministrazione del farmaco Manifestazioni cliniche della farmacoallergia - reazioni anafilattiche localizzate - orticaria acuta - broncospasmo - vomito, dolore addominale e diarrea - anafilassi sistemica (ipotensione, broncospasmo, orticaria, edema laringeo, ecc.) - anemia emolitica, trombocitopenia - malattia da siero (febbre, dolore articolare, glomerulonefrite, ecc.) - dermatite

FARMACOALLERGIE - Classificazione

FARMACOLOGIA PEDIATRICA Assorbimento orale e biodisponibilità - acloridria nel neonato (valori simili all’adulto vengono raggiunti a  3 anni) - svuotamento gastrico rallentato nel neonato - l’assorbimento si avvicina ai valori dell’adulto intorno a 6-8 mesi di età - metabolismo di primo passaggio ridotto Distribuzione - volume dei liquidi extracellulari pari al 45% del peso corporeo nel neonato ( 25% a un anno e  20% in età adulta) - acqua corporea totale pari al 75% del peso corporeo nel neonato ( 92% nel prematuro e  60 % nell’adulto) - contenuto di lipidi pari al 12% del peso corporeo nel neonato ( 3% nel prematuro e  18% nell’adulto) - bassa concentrazione di albumina plasmatica e di 1-glicoproteina acida nel neonato (fino a circa un anno di età) - la barriera ematoencefalica è funzionalmente incompleta nel neonato Eliminazione - immaturità fisiologica dei sistemi enzimatici epatici farmacometabolizzanti nel neonato (soprattutto i processi ossidativi e di coniugazione con acido glucuronico) - velocità di filtrazione glomerulare molto bassa nel neonato (raggiunge i livelli dell’adulto solo a 3-6 mesi di età) - secrezione tubulare bassa nel neonato (raggiunge i livelli dell’adulto a  12 mesi di età)

FARMACOLOGIA GERIATRICA

FARMACOTERAPIA IN GRAVIDANZA Analgesici oppiacei - quando vengono utilizzati per scopi medici non sembrano in grado di provocare malformazioni congenite - il loro impiego sistemico per alleviare il dolore durante il travaglio di parto può produrre depressione respiratoria neonatale - quando sono usati dalla madre per periodi prolungati, tutti gli agonisti oppiacei producono vari gradi di dipendenza fetale, seguita da sintomi da astinenza nel neonato Analgesici non oppiacei - il paracetamolo, comunemente usato in tutti gli stadi della gravidanza per trattare il dolore o la febbre, è ritenuto sicuro - i salicilati non sono associati ad effetti avversi durante i primi tre mesi di gravidanza, ma, somministrati in prossimità del parto possono provocare emorragia Farmaci antiepilettici - gli accessi convulsivi durante la gravidanza possono mettere in pericolo sia la madre sia la prole - è opinione generale che i disturbi convulsivi richiedano un trattamento appropriato durante la gravidanza - quasi tutti i farmaci antiepilettici oggi in uso sono stati associati a malformazioni congenite - pur tenendo presente che gli accessi convulsivi in gravidanza devono essere combattuti nel modo più efficace, la politerapia dovrebbe essere evitata quando è possibile e il trattamento antiepilettico dovrebbe essere applicato solo quando è necessario

Carbamazepina - pur essendo considerata il farmaco di scelta durante la gravidanza, induce difetti del tubo neurale nel 1% dei casi esaminati - per questo farmaco è stata descritta anche una manifestazione clinica simile alla sindrome fetale da idantoine Acido valproico - induce difetti nello sviluppo del tubo neurale nel 2% dei casi - sono stati segnalati come effetti avversi fetali spina bifida lombosacrale, microcefalia, difetti cardiaci Fenitoina - produce una sindrome caratteristica (5-10% sindrome tipica, circa 30% quadro parziale), la sindrome da idantoine, caratterizzata da: arco nasale basso ptosi strabismo orecchie basse o anormali bocca larga ipoplasia delle falangi distali anormalità scheletriche microcefalia e ritardo mentale palatoschisi Etosuccimide - si considera farmaco di scelta per il trattamento del piccolo male durante i primi 3 mesi di gravidanza. Si ritiene attualmente che abbia un potenziale teratogeno basso o nullo

Farmaci antiipertensivi - l’ipertensione materna complica il 10-15% di tutte le gravidanze, è associata ad un aumento di aborti fetali ed è responsabile di circa il 12% delle morti perinatali in conseguenza di parti pre-termine - questi dati sottolineano la necessità di controllare l’ipertensione durante la gravidanza - tra tutti gli antiipertensivi oggi in uso (prazosina, clonidina, metildopa, -bloccanti, vasodilatatori ad azione diretta, diidropiridine e diuretici) solo gli ACE-inibitori sono ritenuti possibili teratogeni funzionali Farmaci anticoagulanti - l’impiego di cumarinici durante il primo trimestre di gravidanza (il periodo critico sembra compreso tra la 6° e la 9° settimana) può causare la sindrome fetale da warfarin (nel 16% dei casi produce malformazioni, nel 3% emorragie e nel 8% la morte del feto), caratterizzata da: ipoplasia nasale condrodistrofia calcificante brachidattilia orecchi anormali occhi malformati microcefalia difetti del cranio ritardo mentale spasticità Antimicrobici - la somministrazione di tetracicline dopo il quarto-quinto mese di gravidanza causa colorazione gialla, grigio-bruna o bruna dei denti decidui e distruzione dello smalto (nel 50% dei feti esposti) - gli aminoglicosidi e il trimetoprim sono considerati antibatterici da usare con cautela durante la gravidanza. I primi possono provocare ototossicità fetale, il secondo, da solo o in associazione con sulfametossazolo (cotrimoxazolo), si ritiene possa determinare malformazioni congenite. E’ nota infatti la teratogenicità degli antagonisti dell’acido folico negli animali

Farmaci antineoplastici Litio - è stato riportato un aumento del rischio di malformazioni cardiache fetali (anomalia di Ebstein) Farmaci antineoplastici - durante la gravidanza il cancro è un evento raro ma grave e richiede un trattamento farmacologico adeguato - tutti i farmaci antineoplastici sono attivi nell’inibire l’accrescimento e la divisione cellulare, processi essenziali per l’embrione - l’incidenza degli effetti avversi fetali in seguito all’uso di questi farmaci durante i primi tre mesi di gravidanza, è più bassa di quanto ci si potrebbe attendere (10-17%) - sono state descritte anomalie di ogni genere dopo somministrazione di alchilanti (busulfano, clorambucile, ciclofosfamide) o di antimetaboliti (azauridina, citarabina, fluorouracile, metotrexato) Retinoidi sistemici - tra i teratogeni conosciuti sono i più potenti (causano tossicità fetale in circa il 40% dei casi) - isotretinoina ed etretinato possono provocare malformazioni e danni funzionali di ogni tipo: aborto spontaneo deformità del cranio e dismorfogenesi facciale deformità del cuore e di altri organi interni deformità degli arti microcefalo gravi disturbi cognitivi anche senza dismorfologia Alcol - è’ il teratogeno più usato in gravidanza - l’abuso di alcol può determinare la sindrome alcolica fetale conclamata (prevalenza media su scala mondiale pari a 1,9 su 1000 nati vivi) in circa il 30-40% dei casi - la comparsa e la gravità della sindrome sono correlate con la quantità di alcol consumato - è caratterizzata da ritardo mentale, dismorfologia craniofacciale (microcefalia, microftalmia, rime palpebrali brevi, naso breve con punta all’insù, labbro superiore assottigliato) e numerose altre anomalie

disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, anoressia) LA LEVODOPA è efficace contro il tremore e la rigidità ma soprattutto nei confronti della bradicinesia. L’efficacia si riduce dopo alcuni anni di terapia. Effetti indesiderati disturbi gastrointestinali (nausea, vomito, anoressia) discinesia (corea, ballismo, mioclono, tic al viso, tronco e arti). disturbi a carico del SNC (insonnia, confusione, allucinazioni, agitazione, euforia) effetti cardiovascolari (aritmie, tachicardia, extrasistoli ventricolari). Fluttuazioni della risposta terapeutica Si presentano con frequenza sempre maggiore con il progredire del trattamento: 1) correlate ai ritmi di assunzione della L-DOPA: Wearing-off o ACINESIA DI FINE DOSE 2) non strettamente correlate ai ritmi di assunzione della L-DOPA: Fenomeno ON-OFF Fase “on” (miglioramento della bradicinesia ma comparsa di discinesia Fase “off” (marcata acinesia)

EPISODIO DEPRESSIVO MAGGIORE Esordio Improvviso, o più spesso preceduto per alcuni giorni o settimane da sintomi d’allarme, quali: labilità emotiva astenia disappetenza insonnia difficoltà di concentrazione Periodo di stato UMORE: tristezza, irritabilità, anedonia SINTOMI PSICOMOTORI: -rallentamento, mancanza di energie, ridotta espressività mimica, linguaggio scarno e poco fluido -agitazione, mimica vivace ma sofferente, aumentata produttività verbale SINTOMI COGNITIVI: difficoltà di concentrazione e di memoria, visione negativa di sé, del mondo e del futuro, desiderio di morire o idee suicide, deliri congrui o incongrui all’umore, allucinazioni uditive e/o visive SINTOMI NEUROVEGETATIVI: insonnia o ipersonnia, inappetenza o iperfagia, riduzione della libido, disturbi somatici (stipsi, cefalea), alterazione dei ritmi biologici Risoluzione Talvolta giunge improvvisa ma, più sovente, avviene gradualmente. Non sempre al termine dell’episodio si ha un ritorno alla personalità pre-morbosa e a volte si instaura una sintomatologia residua. -La consapevolezza di malattia, nel corso della depressione, è in genere conservata.

EPISODIO MANIACALE Esordio Periodo di stato Risoluzione Variabile da caso a caso ma in genere più rapido in confronto alla depressione. Occasionalmente può insorgere nel giro di qualche ora, ma di norma è preceduto per alcuni giorni da sintomi d’allarme, quali: iperattività eccessiva gaiezza o irritabilità loquacità ed espansività inusuali accresciuta disponibilità di energie aumentata attività sessuale ridotto bisogno di sonno Periodo di stato UMORE: euforia, irritabilità, labilità SINTOMI PSICOMOTORI: iperattività, impulsività, aggressività, mimica vivace, logorrea, graforrea, accelerazione del pensiero, ideorrea, fuga delle idee SINTOMI COGNITIVI: soggettivo aumento dell’efficienza intellettuale, oggettivo deficit della concentrazione e della memoria, aumento dell’autostima, idee di grandezza, deliri congrui o incongrui all’umore, allucinazioni uditive e/o visive SINTOMI NEUROVEGETATIVI: ridotto bisogno di sonno, aumento dell’appetito, aumento della libido Risoluzione In genere repentina -Nella maggior parte degli episodi maniacali manca una coscienza di malattia ed il paziente è convinto di stare bene. Se contraddetto, può reagire con aggressività.

DINAMICA TEMPORALE DELL’EFFETTO ANTIDEPRESSIVO Livello del neurotrasmettitore Sensibilità recettoriale Effetto clinico

CLASSI DI FARMACI ANTIDEPRESSIVI IMAO Irreversibili inibitori irreversibili non selettivi inibitori monoamino ossidasi RIMA inibitori reversibili della MAO-A TCA triciclici, misti 5HT/NA, antagonisti H1, alfa1 e M1 SSRI selettivi 5HT inibitori del reuptake NARI selettivi NA SNRI misti 5HT/NA antagonisti recettori a2 NaSSA antagonisti alfa2, 5HT2A/C, 5HT3, H1

Sedazione Effetti Ipotensione Disturbi Convulsioni Aumento anticolin. cardiaci di peso IMIPRAMINA ++ ++ ++ +++ ++ ++ AMITRIPTILINA +++ +++ +++ +++ ++ ++ DESIPRAMINA +/- + + ++ + + NORTRIPTILINA + + + ++ + + DOXEPINA +++ ++ +++ ++ ++ ++ PROTRIPTILINA +/- ++ + +++ ++ + CLOMIPRAMINA ++ +++ ++ +++ +++ + TRIMIPRAMINA +++ +++ ++ +++ ++ ++ Antidepressivi triciclici - Tossicità - sindrome anticolinergica centrale (agitazione psicomotoria, stato confusionale, delirio, allucinazioni) periferica (midriasi, iperemia cutanea, secchezza delle fauci, ritenzione urinaria, riduzione della motilità intestinale) - tachicardia sinusale - aumento del tempo di conduzione atrio-ventricolare (blocco nell’intossicazione grave) - Convulsioni

SCHIZOFRENIA Delirio, allucinazioni QUADRO CLINICO DI TIPO I O CON SINTOMI “POSITIVI” Delirio, allucinazioni Disorganizzazione “produttiva” del pensiero (incoerenza, deragliamento, illogicità) Comportamento bizzarro e disorganizzato DECORSO : acuto PROGNOSI : relativamente buona RISPOSTA AL TRATTAMENTO CON ANTIPSICOTICI : buona QUADRO CLINICO DI TIPO II O CON SINTOMI “NEGATIVI” Impoverimento delle capacità verbali Appiattimento affettivo Anedonia, anergia, apatia Asocialità Deficit dell’attenzione DECORSO : lentamente peggiorativo PROGNOSI : in genere negativa RISPOSTA AL TRATTAMENTO CON ANTIPSICOTICI : scarsa

AREA TEGMENTALE VENTRALE 1 – VIA MESOLIMBICA 2 – VIA MESOCORTICALE 3 – VIA NIGROSTRIATALE 4 - VIA TUBERO- INFUNDIBOLARE CORTECCIA FRONTALE e CINGOLATA ANTERIORE 2 3 CORPO STRIATO 1 NUCLEO ACCUMBENS AMIGDALA CORTECCIA ENTORINALE CORTECCIA PIRIFORME AREA DEL SETTO 4 FASCICOLO MEDIALE PROENCEFALICO VIE DOPAMINERGICHE NEL SNC SUBSTANTIA NIGRA AREA TEGMENTALE VENTRALE

VIA NIGROSTRIATALE importante via del sistema extrapiramidale, è implicata nel controllo dei movimenti la degenerazione di questa via causa la malattia di Parkinson VIA MESOLIMBICA un aumento dell’attività funzionale di questa via è all’origine dei sintomi positivi della schizofrenia VIA MESOCORTICALE una diminuzione dell’attività funzionale di questa via è all’origine dei sintomi negativi della schizofrenia VIA TUBERO-INFUNDIBOLARE la sua attivazione riduce la secrezione di prolattina

ANTIPSICOTICI TIPICI

ANTIPSICOTICI TIPICI clorpromazina perfenazina aloperidolo POTENZA BASSA MEDIA ELEVATA clorpromazina perfenazina aloperidolo tioridazina tiotixene flufenazina mesoridazina trifluoperazina pimozide

ANTIPSICOTICI TIPICI tutti hanno efficacia solo nei confronti dei sintomi positivi la sostituzione di un antipsicotico tipico con un altro non offre alcun vantaggio nei pazienti resistenti alla terapia tutti hanno un comune meccanismo d’azione, il blocco dei recettori D2 dopaminergici il blocco dei recettori D2 è responsabile degli effetti terapeutici ma anche di importanti effetti avversi

ANTIPSICOTICI TIPICI. PROFILO DI AFFINITA’ RECETTORIALE (Ki ; nM) D2 D1 α1 α2 H1 muscarinici CLORPROMAZINA 19 56 0,6 750 9,1 60 FLUFENAZINA 0,8 15 9 1600 21 2000 PERFENAZINA 1,4 - 10 510 - 1500 TIORIDAZINA 2,3 22 1,1 - - 10 MESORIDAZINA 5 - - - - 13,4 TIOTIXENE 0,45 340 11 200 6 2500 PIMOZIDE 2,5 - - - - 30 ALOPERIDOLO 4 45 6,2 3800 1890 >20000

EFFETTI PRODOTTI DAL BLOCCO DEI RECETTORI D2 NEL SNC VIA MESOLIMBICA riduzione dei sintomi positivi VIA MESOCORTICALE appiattimento affettivo e cognitivo VIA NIGROSTRIATALE sindrome extrapiramidale e discinesie tardive VIA TUBERO-INFUNDIBOLARE iperprolattinemia

EFFETTI ATROPINOSIMILI BLOCCO RECETTORI α1 BLOCCO RECETTORI H1 ORTOSTATISMO EFFETTI ATROPINOSIMILI > SINTOMI NEGATIVI DISTURBI MOTORI IPERPROLATTINEMIA SEDAZIONE BLOCCO RECETTORI MUSCARINICI BLOCCO RECETTORI D2

ANTIPSICOTICI TIPICI sedazione effetti ipotensione extrapiramidali ortostatica Fenotiazine alifatiche CLORPROMAZINA +++ ++ +++ Tioxanteni alifatici CLORPROTIXENE +++ ++ +++ Fenotiazine piperidiniche TIORIDAZINA +++ ++ +++ Fenotiazine piperaziniche FLUFENAZINA + ++++ + TRIFLUOPERAZINA + +++ + Tioxanteni piperazinici TIOTIXENE + +++ +/++ Butirrofenoni ALOPERIDOLO + ++++ ++ Difenilbutilpiperidine PIMOZIDE + +++ ++

ANTIPSICOTICI TIPICI ALTRI EFFETTI AVVERSI diminuzione della soglia convulsiva aumento di peso prolungamento dell’intervallo Q -T inibizione CYP2D6 (clorpromazina, flufenazina, perfenazina, aloperidolo, tioridazina)

ANTIPSICOTICI TIPICI INIZIO TRATTAMENTO SOSPENSIONE Alcune ore o giorni DISTONIE ACUTE Contrazioni toniche a carico dei muscoli del collo, del cingolo scapolare e talvolta dei muscoli del tronco Alcuni giorni o settimane Alcune settimane o mesi ACATISIA Irrequietezza motoria continua e non finalizzata che costringe il paziente all’impossibilità di stare fermo, seduto o sdraiato SOSPENSIONE SINDROME PARKINSONIANA Rigidità, tremore a riposo, bradicinesia DISCINESIE TARDIVE Movimenti involontari stereotipati delle labbra, della mandibola e della lingua (masticazione, suzione, protrusione della lingua), distorsioni spastiche del viso, del collo, del tronco e talvolta degli arti

ANTIPSICOTICI ATIPICI

PERCHE’ ATIPICI ? raramente provocano disturbi extrapiramidali raramente causano discinesie tardive sono efficaci nei confronti dei sintomi negativi hanno un profilo di affinità recettoriale complesso, dal quale emerge una maggiore affinità per i recettori 5HT2A rispetto ai D2 sono efficaci nei pazienti resistenti alla terapia con antipsicotici tipici

PROFILO DI SICUREZZA DEGLI ANTIPSICOTICI ATIPICI TIPICI CLOZ RISP OLA QUET ZIPR AGRANULOCITOSI + ++ 0 0 0 0 EFF. ANTICOLINERGICI -/+ +++ -/+ + -/+ -/+ DIST. EXTRAPIRAM. ++/+++ -/+ -/+ -/+ -/+ -/+ DOSE-DIP. DIST. EXTR. ++ 0 ++ -/+ -/+ -/+ ORTOSTATISMO +/+++ +++ + -/+ + -/+ IPERPROLATTIN. ++/+++ 0 ++ -/+ -/+ -/+ PROLUNGAMENTO Q-T +/+++ + -/+ -/+ +/++ ++ SEDAZIONE +/+++ +++ + ++ ++ + CONVULSIONI ++ ++/+++ -/+ -/+ -/+ -/+ DISCINESIE TARDIVE +++ 0 -/+ -/+ ? ? AUMENTO DI PESO +/++ +++ ++ ++ ++ -/+ Jibson e Tandon, J. Psychiat. Res., 1998

CUORE E CIRCOLO Farmaci antiaritmici

Classe I - Antiaritmici che bloccano i canali del sodio Classe II - Antiaritmici -bloccanti Classe III - Antiaritmici che bloccano i canali del potassio Classe IV - Antiaritmici che bloccano i canali del calcio

Antiaritmici di classe I (chinidina, lidocaina) - Tossicità

Antiaritmici di classe II (-bloccanti) – Tossicità Dosi elevate possono inibire la conduzione dello stimolo e provocare blocco atrioventricolare In sovradosaggio può comparire asistolìa Aumentano la resistenza nelle vie respiratorie (effetto meno marcato nei composti cardioselettivi) Possono provocare ipoglicemia Antiaritmici di classe III (amiodarone) - Tossicità L’effetto dromotropo negativo può portare a blocco della conduzione Si deposita in microcristalli nei tessuti e può produrre effetti tossici di differente gravità in quasi tutti gli organi: depositi corneali (granuli bruno-giallastri) disturbi gastrointestinali depositi cutanei possono provocare fotodermatiti ipo- o ipertiroidismo necrosi epatica circoscritta grave fibrosi polmonare irreversibile, talvolta fatale Antiaritmici di classe IV (verapamil, diltiazem) - Tossicità In sovradosaggio si possono verificare bradicardia e blocco atrioventricolare Stipsi Sono frequenti disturbi vasomotori di varia natura, quali: cefalea vampate di calore edema periferico reazioni allergiche

Farmaci ad azione inotropa positiva

I glicosidi cardioattivi vengono estratti dalle foglie delle piante di digitale, dal bulbo della Scilla, dall’oleandro e si possono rinvenire anche nelle secrezioni cutanee di alcuni rospi. Digitalici

Digitalici - Tossicità - gravi disturbi del ritmo - grave disturbo della conduzione atrio-ventricolare sino al blocco - disturbi gastrointestinali (anoressia, nausea, vomito, diarrea) - disturbi a carico del SNC (allucinazioni, distorsioni della percezione dei colori, visione annebbiata, agitazione) - ipopotassiemia Trattamento dell’intossicazione da digitalici Richiede la somministrazione di farmaci antiaritmici in grado di sopprimere i foci ectopici senza peggiorare la conduzione alterata. La lidocaina può essere efficace in quanto induce scarsa soppressione della conduzione atrio-ventricolare In caso di spiccata ipokaliemia si rende necessaria la somministrazione di un supplemento di potassio La somministrazione di anticorpi anti-digossina è efficace e porta ad una rapida inversione dei segni e dei sintomi dell’intossicazione

Farmaci antiipertensivi

Diuretici - Tossicità - tutti i diuretici possono provocare lieve ipovolemia - i diuretici dissipatori di potassio possono provocare ipokaliemia, quelli risparmiatori di potassio causano iperkaliemia 1-bloccanti - Tossicità - tutti causano ipotensione posturale ACE-inibitori - Tossicità - tosse e raucedine (20%) - vertigini, cefalea e dolore muscolo-scheletrico (10%) - ipotensione da prima dose e ortostatismo Calcio-antagonisti - Tossicità - cefalea, arrossamento, edema alle caviglie, palpitazioni - stipsi Simpaticolitici ad azione centrale - Tossicità - la metildopa presenta reazioni avverse con elevata frequenza (> 15%) - stanchezza, sonnolenza, depressione, disfunzione sessuale sono comuni anche durante il trattamento con clonidina Vasodilatatori ad azione diretta - Tossicità - cefalea, vertigini, edema e arrossamento (>10%) - il minoxidil provoca irsutismo

Farmaci analgesici, antipiretici e antiflogistici non steroidei

Gli endoperossidi ciclici si formano per azione della cicloossigenasi Esistono almeno due isoforme di questo enzima, la Cox I (presente e costantemente attiva in molte specie di cellule) e la Cox II (indotta da citochine nei leucociti e nei macrofagi) Le prostaglandine più importanti sono la PGE2 e la PGF2

Farmaci antiinfiammatori non steroidei (FANS) FARMACO EMIVITA (ore) SELETTIVITA’ COX-1/COX-2 acido acetilsalicilico 3-5 166 ibuprofene 2 15 bassa incidenza di effetti avversi naprossene 14 0,6 più potente di ibuprofene con moderato rischio di paracetamolo 2-4 7,5 no antiinfiammatorio diclofenac 1-2 0,7 potenza moderata indometacina 2 60 molto potente, alta incidenza di effetti avversi non sul tratto GI piroxicam 45 250 alta incidenza di effetti avversi sul tratto GI tolmetina 5 175 nimesulide 4 0,018 scarsi effetti avversi sul tratto GI

USI CLINICI analgesia a breve termine trattamento del dolore cronico trattamento delle condizioni infiammatorie acute e croniche (artrite reumatoide, disordini del tessuto connettivo, gotta) l’acido acetilsalicilico è utilizzato anche nel trattamento e nella prevenzione dell’infarto del miocardio

Effetti avversi disturbi gastrointestinali lievi o moderati (dispepsia, costipazione o diarrea, nausea e vomito) l’uso cronico dei farmaci più potenti (piroxicam, naprossene, diclofenac) può causare sanguinamento gastrico reazioni cutanee (irritazione, orticaria, fotosensibilizzazione) insufficienza renale l’indometacina può causare cefalalgia e confusione mentale il paracetamolo, a dosi circa 3 volte superiori alla massima dose terapeutica, può causare epatotossicità grave i salicilati possono provocare salicilismo, una condizione di tossicità cronica di modesta entità, caratterizzata da tinnito, vertigini, diminuzione dell’udito, nausea e vomito

TOSSICITA’ DA PARACETAMOLO

La corteccia surrenale produce due classi di steroidi, i corticosteroidi (glucocorticoidi e mineralcorticoidi) che possiedono 21 atomi di carbonio e gli androgeni, che possiedono 19 atomi di carbonio

USI CLINICI dei glucocorticoidi inibiscono le risposte precoci (eritema, calore, dolore e gonfiore) e tardive dell’infiammazione hanno effetto su tutti i tipi reazione infiammatoria (da agenti patogeni, da stimoli chimici e fisici) terapia dell’asma (per inalazione o per via sistemica) terapia di condizioni infiammatorie della pelle, dell’occhio, delle orecchie e del naso come eczemi, congiuntiviti allergiche e riniti (applicazione topica) terapia delle reazioni allergiche (a farmaci, a composti presenti negli alimenti, nell’acqua o nell’aria o a veleni di origine animale) terapia di alcune malattie di origine autoimmunitaria prevenzione delle reazioni di rigetto dopo trapianti d’organo o di midollo osseo terapia di tumori maligni specifici (morbo di Hodgkin), in associazione con farmaci citotossici terapia dell’edema cerebrale in pazienti con metastasi cerebrali o tumori primari del cervello

Glucocorticoidi. Effetti avversi in corso di terapia sostitutiva non dovrebbero comparire effetti indesiderati una singola dose, anche elevata, di glucocorticoidi è in genere ben tollerata la terapia prolungata con dosi elevate di glucocorticoidi provoca invariabilmente gravi effetti avversi l’interruzione della terapia dovrebbe essere effettuata gradualmente, per evitare l’insorgenza di insufficienza corticosurrenalica acuta (il recupero completo della funzionalità del surrene avviene in 2-18 mesi)

Glucocorticoidi. Effetti avversi Sindrome di Cushing iatrogena iperglicemia osteoporosi e rischio di fratture lipolisi e ridistribuzione del grasso corporeo (faccia tonda, gobba di bufalo, aumento del grasso addominale) difficoltà di cicatrizzazione delle ferite assottigliamento della pelle progressiva distruzione della massa muscolare (gambe e braccia sottili) aumento della sensibilità alle infezioni aumento dell’appetito disforia, labilità emotiva sintomi psicotici

CONTROLLO ORMONALE DEL SISTEMA RIPRODUTTIVO NELLA FEMMINA Pubertà La secrezione di GnRH e di gonadotropine ipofisarie stimola il rilascio di estrogeni accrescimento e sviluppo degli organi riproduttivi sviluppo dei caratteri sessuali secondari scatto di crescita puberale (fase di crescita accelerata seguita dalla saldatura delle epifisi delle ossa lunghe)

Età adulta La secrezione ciclica di gonadotropine, estrogeni e progesterone controlla il ciclo ovarico e il ciclo uterino l’ovaio è la fonte principale di estrogeni nella donna in premenopausa l’estradiolo è l’estrogeno più abbondante (prodotto dal testosterone ad opera dell’aromatasi nelle cellule della granulosa del follicolo) nel fegato l’estradiolo può essere convertito ad estrone ed entrambi possono essere trasformati in estriolo nella donna in postmenopausa la fonte principale di estrogeni è il tessuto adiposo il progesterone è secreto dal corpo luteo se è avvenuto l’impianto della blastocisti, il corpo luteo continua a secernere progesterone, impedendo l’ovulazione la placenta, durante la gravidanza, secerne sia estrogeni che progesterone

terapia sostitutiva in caso di insufficienza ovarica USI CLINICI terapia sostitutiva in caso di insufficienza ovarica trattamento dei sintomi della menopausa (sintomi vasomotori, crampi muscolari, artralgia, iperventilazione, capogiro) terapia sostitutiva ormonale della postmenopausa Terapia sostitutiva ormonale della postmenopausa Gli estrogeni, oltre a diminuire l’entità dei sintomi vasomotori e la disforia, hanno i seguenti effetti benefici: riducono l’incidenza di malattie coronariche (aumentano i livelli di HDL e riducono le LDL plasmatiche) rallentano l’insorgenza di osteoporosi e il concomitante rischio di fratture (diminuiscono il riassorbimento osseo) rallentano la comparsa dei sintomi della demenza senile e l’incidenza della malattia di Alzheimer I rischi connessi all’uso cronico di estrogeni sono: possibile aumento del rischio di comparsa di tumore endometriale possibile aumento di comparsa di tumore alla mammella aumento del rischio di fenomeni tromboembolici ipertensione

CONTRACCETTIVI ORALI Associazioni estro-progestiniche (pillola combinata) etinilestradiolo o, talvolta il mestranolo L-norgestrel, desogestrel o gestodene Progestinico da solo (minipillola) noretisterone o L-norgestrel

CONTRACCETTIVI ORALI

EFFETTI AVVERSI DEI CONTRACCETTIVI ORALI 1) i contraccettivi orali favoriscono l’aggregazione piastrinica, alterano le concentrazioni plasmatiche di fattori della coagulazione e l’attività fibrinolitica Di conseguenza, aumentano il rischio di: tromboembolia venosa infarto del miocardio trombosi cerebrale 2) i contraccettivi orali aumentano la renina plasmatica e la ritenzione di acqua e sodio Ipertensione 3) inoltre i contraccettivi orali possono provocare: depressione dell’umore, irsutismo, amenorrea, diminuzione della libido e aumento ponderale (componente progestinica) sanguinamento eccessivo, disturbi gastrointestinali, edema, cloasma e mastalgia (componente estrogenica)

CONTROLLO ORMONALE DEL SISTEMA RIPRODUTTIVO NEL MASCHIO

Effetti del testosterone durante la pubertà maturazione degli organi riproduttivi sviluppo dei caratteri sessuali secondari effetto anabolico (sviluppo muscolatura, crescita ossea) saldatura delle epifisi delle ossa lunghe Effetti del testosterone nell’età adulta mantenimento della spermatogenesi

EFFETTI DEGLI ANDROGENI nel maschio, somministrati nell’età prepubere, causano interruzione dello sviluppo osseo (saldatura prematura delle epifisi) durante la pubertà, la somministrazione di androgeni nel maschio provoca sviluppo dei caratteri sessuali secondari, maturazione degli organi riproduttivi, aumento della massa muscolare e della forza fisica, ritenzione idrica e salina nell’adulto maschio sessualmente maturo l’effetto anabolizzante prodotto da dosi fisiologiche di androgeni compare solo quando l’organismo è debilitato (dopo interventi chirurgici, convalescenza dopo lunga malattia, ecc.) e l’aumento della massa muscolare è accompagnato da stimolazione dell’eritropoiesi e da ritenzione idrica e salina l’effetto anabolizzante in maschi adulti sani si ottiene solo con la somministrazione di dosi tossiche di androgeni (dosi 6-30 volte superiori a quelle utilizzate nella terapia sostitutiva)

USI CLINICI terapia sostitutiva nell’insufficienza testicolare trattamento di condizioni di deperimento fisico e nel malato terminale terapia dell’anemia aplastica Effetti indesiderati provocati da dosi elevate di androgeni atrofia testicolare e azoospermia ginecomastia virilizzazione (nelle femmine) edema epatite colestatica, carcinoma epatico aumentato rischio di malattie coronariche aggressività, sintomi psicotici