Malattie poligeniche / multifattoriali fattori di rischio genetici + ambientali fattori di protezione genetici + ambientali FATTORI DI RISCHIO

MALATTIE COMPLESSE GENI (Poligeniche) MULTIFATTORIALI AMBIENTE

Malattie complesse - Geni e ambiente Le malattie complesse sono controllate da diversi fattori genetici e ambientali, predisponenti e protettivi Quando il numero dei fattori o il tipo di interazione (additiva, moltiplicativa ) raggiunge la soglia critica, la malattia si manifesta Ogni fattore coinvolto ha un basso effetto fenotipico Numero di Fattori di Rischio Frequenza individui soglia

Diminuzione del rischio con il diminuire del grado di parentela con il probando per una malattia multifattoriale

Frequenza di labioschisi in parenti di affetti Grado di parentela con il probando Frequenza (%) Aumento di rischio Estraneo Fratelli Figli Zii Nipoti Cugini I 0.1 4 4 0.7 0.7 0.3 40x 40x 7x 7x 3x

Ereditarietà nelle malattie complesse famiglie in cui la malattia è più frequente, ma non secondo proporzioni fisse valutazione del rischio empirico di ricorrenza il rischio si riduce per parenti con grado di parentela > del 1°

s = s = AGGREGAZIONE FAMILIARE prevalenza della malattia nei fratelli di malati prevalenza della malattia nella popolazione Es. diabete di tipo 1 s = 0.06 0.004 = 15

AGGREGAZIONE FAMILIARE Malattia Frequenza Popolazione % Fratelli s Diabete tipo 1 0.4 6 15 Malattia Celiaca 0.3 11 33 Sclerosi Multipla 0.1 2 20 Spondilite Anchilosante 0.13 7 54 Morbo di Chron 0.06 1.2 Lupus Schizofrenia 0.8 8 10 Epilessia 0.5 5 Labioschisi 4 40 Palatoschisi 0.04 100 Lussazione dell’anca Malattia di Alzheimer 1-6 3-14 2-3 Fibrosi Cistica 0.05 25 500

IDENTIFICAZIONE DEI GENI PREDISPONENTI ANALISI DI ASSOCIAZIONE CASO-CONTROLLO

STUDIO DI ASSOCIAZIONE CASO- CONTROLLO Polimorfismo Genetico Confronto frequenza alleli nei pazienti e controlli MALATI (casi) SANI (controlli) Polimorfismo Confronto della frequenza degli alleli nei pazienti e controlli

ASSOCIAZIONE HLA-DR3 E DIABETE DI TIPO 1 Pazienti (%) Controlli (%) p RR 72 39 <0.001 3.9 Frequenze fenotipiche

COINVOLGIMENTO GENI HLA IN MALATTIE AUTOIMMUNI

Associazione di alleli HLA con alcune malattie autoimmuni MALATTIA ALLELE ASSOCIATO RR Spondilite Anchilosante B27 90 Artropatia reattiva (es. Sindrome di Reiter) 37 Psoriasi Cw6 13 Malattia di Behcet B51 3.8 Morbo Celiaco DQ2 48 Artrite reumatoide DR4 4.2 Diabete di tipo 1 DR3 3.3   6.4 Lupus Eritematoso Sistemico 3 Malattia di Graves 3.7 Miastenia Gravis 2.5 Sclerosi Multipla DRB1*1501 Penfigo Volgare 14

E una volta trovati i geni di una malattia multifattoriale ? Rilevanza del contributo di ciascun gene in termini di RISCHIO GENETICO ? Utile come test predittivo / screening ?

UTILITA’ PRATICA DEI MARCATORI GENETICI IDENTIFICATI Mody: COME MALATTIE MONOGENICHE: CONFERMA DI DIAGNOSI, DIAGNOSI DIFFERENZIALE, IDENTIFICAZIONE PARENTI CHE HANNO EREDITATO MUTAZIONE

DIABETE DI TIPO 1: ASSOCIAZIONE CON HLA-DR Controlli Pazienti Controlli Pazienti 0.95 RR: 15 RR: 21 0.55 Sensibilita’ specificita’ NO VALORE DIAGNOSTICO 0.30 0.02 HLA-DR3 o DR4 HLA-DR3 /DR4

VALORE PREDITTIVO DEI MARCATORI GENETICI DEL DIABETE DI TIPO 1 NELLE FAMIGLIE   CATEGORIA RISCHIO (%) FRATELLO 6 Fratello HLA identico 15-20 Fratello HLA aploidentico 5 Fratello HLA diverso 1 POPOLAZIONE 0.4

ASSOCIAZIONE DELLA CELIACHIA CON HLA DQ2 Controlli Pazienti 0.90 Sensibilita’ specificita’ NO VALORE DIAGNOSTICO ANALISI E’ PROSEGUITA PER CAPIRNE IL<MECCANISMO 0.30 HLA-DQ2

VALORE PREDITTIVO DELLA TIPIZZAZIONE HLA NELLE FAMIGLIE   CATEGORIA RISCHIO (%) FRATELLO/FIGLIO 10 HLA + ~20 HLA - 0 POPOLAZIONE 0.5

ASSOCIAZIONE DI APOE con MORBO DI ALZHEIMER

APOE Allele Frequencies in Controls and Individuals with AD Normal Controls (n=304) All Individuals with AD (n=233) Individuals with AD and Positive Family History of Dementia  1 (n=85) e2 9.0% 3.9% 5.9% e3 76.5% 60.5% 48.2% e4 13.7% 35.6% 45.9%

e2/e2 1.3% 0% e2/e3 12.5% 3.4% 3.5% e2/e4 4.9% 4.3% 8.2% e3/e3 59.9% APOE Genotypes in Controls and Individuals with AD APOE Genotype Normal Controls (n=304) All Individuals with AD (n=233) Individuals with AD and Positive Family History of Dementia  1 (n=85) e2/e2 1.3% 0% e2/e3 12.5% 3.4% 3.5% e2/e4 4.9% 4.3% 8.2% e3/e3 59.9% 38.2% 23.5% e3/e4 20.7% 41.2% 45.9% e4/e4 0.7% 12.9% 18.8% Modified from Jarvik et al (1996)

705 persone con Alzheimer con >60 anni In presenza di E4 si abbassa l’età di insorgenza

Mayeux et al., NEJM 1998

Mayeux et al., NEJM 1998

GENOTIPO SENSIBILITA’ SPECIFICITA’ E4/E4 14% 95% Mayeux et al., NEJM 1998