Workshop 3: “Farmaci antiretrovirali e Sistema Sanitario Nazionale” Moderatori: M. Andreoni, A. Antinori Discussants: A. Lazzarin, S. Vella Farmaci antiretrovirali e impatto sulla spesa sanitaria nazionale G. Scroccaro Dipartimento di Farmacia, Azienda Ospedaliera Universitaria Integrata di Verona Unità di Valutazione dell’Efficacia dei Farmaci (UVEF) – Coordinamento Regionale del Farmaco

Spesa Farmaceutica Ospedaliera 2009 - 2010 Fonte: Osservatorio sui consumi ospedalieri SIFO-IMS c/o Servizio di Farmacia- AOUI di Verona

Variazione Spesa Farmaceutica Ospedaliera 2008-2010 Differenza % spesa 2008-2010 Fonte: Osservatorio sui consumi ospedalieri SIFO-IMS c/o Servizio di Farmacia- AOUI di Verona

Spesa Farmaceutica Ospedaliera 2008-2010 Atc4 Principio Attivo II semestre 2008 I semestre 2009 II semestre 2009 I semestre 2010 % spesa hiv 2010 % spesa cumulata hiv 2010 associazioni EMTRICITABINA TENOFOVIR DISOPROXIL 34.722.085 39.896.115 39.656.974 43.536.968 18,4% EFAVIRENZ EMTRICITABINA TENOFOVIR DISOPROXIL 11.304.508 21.107.855 24.446.947 29.751.589 12,6% 31,1% IP ATAZANAVIR SOLFATO 18.276.592 21.638.533 23.642.459 26.920.782 11,4% 42,5% altri antivirali RALTEGRAVIR POTASSICO 6.471.337 10.806.191 12.969.009 17.673.983 7,5% 50,0% LOPINAVIR RITONAVIR 18.237.933 19.160.128 18.005.706 17.517.391 7,4% 57,4% ABACAVIR SOLFATO LAMIVUDINA 11.188.694 12.440.693 12.019.869 13.252.574 5,6% 63,0% DARUNAVIR ETANOLATO 5.725.452 7.285.741 7.817.792 11.462.806 4,9% 67,8% NRTI ENTECAVIR 4.642.334 6.729.305 8.132.090 9.695.534 4,1% 72,0% TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO 8.247.147 8.578.087 7.945.257 8.434.419 3,6% 75,5% LAMIVUDINA ZIDOVUDINA 10.816.298 9.850.702 8.689.346 8.061.222 3,4% 78,9% ADEFOVIR DIPIVOXIL 7.878.835 7.929.371 7.372.582 6.799.465 2,9% 81,8% NNRTI EFAVIRENZ 10.467.802 8.436.365 6.774.442 6.181.495 2,6% 84,4% FOSAMPRENAVIR 6.060.495 6.465.468 6.090.094 6.017.767 87,0% NEVIRAPINA 5.234.269 5.654.305 5.321.232 5.700.549 2,4% 89,4% ABACAVIR LAMIVUDINA ZIDOVUDINA 5.908.555 5.655.010 5.009.816 4.769.881 2,0% 91,4% LAMIVUDINA 5.590.745 5.522.947 4.804.521 4.660.481 93,4% MARAVIROC 1.821.305 2.529.193 3.273.875 4.084.492 1,7% 95,1% RITONAVIR 2.281.362 2.730.171 2.539.581 2.726.500 1,2% 96,3% ETRAVIRINA   955.474 1.393.009 0,6% 96,9% SAQUINAVIR MESILATO 1.360.841 1.323.935 1.061.904 1.080.316 0,5% 97,3% DIDANOSINA 1.572.196 1.404.478 1.129.599 1.066.798 97,8% TELBIVUDINA 277.405 548.639 740.815 1.039.937 0,4% 98,2% Totale FARMACI HIV 184.588.253 211.402.830 213.150.388 235.987.593 100% Fonte: Osservatorio sui consumi ospedalieri SIFO-IMS c/o Servizio di Farmacia- AOUI di Verona

Spesa Farmaceutica Ospedaliera 2008-2010: le specialità Atc4 Principio Attivo Specialità II semestre 2008 I semestre 2009 II semestre 2009 I semestre 2010 % spesa hiv 2010 var % 2008 -2010 associazioni EMTRICITABINA TENOFOVIR DISOPROXIL TRUVADA 34.722.085 39.896.115 39.656.974 43.536.968 18,4% 25,4% EFAVIRENZ EMTRICITABINA TENOFOVIR DISOPROXIL ATRIPLA 11.304.508 21.107.855 24.446.947 29.751.589 12,6% 163,2% IP ATAZANAVIR SOLFATO REYATAZ 18.276.592 21.638.533 23.642.459 26.920.782 11,4% 47,3% altri antivirali RALTEGRAVIR POTASSICO ISENTRESS 6.471.337 10.806.191 12.969.009 17.673.983 7,5% 173,1% LOPINAVIR RITONAVIR KALETRA 18.237.933 19.160.128 18.005.706 17.517.391 7,4% -4,0% ABACAVIR SOLFATO LAMIVUDINA KIVEXA 11.188.694 12.440.693 12.019.869 13.252.574 5,6% DARUNAVIR ETANOLATO PREZISTA 5.725.452 7.285.741 7.817.792 11.462.806 4,9% 100,2% NRTI ENTECAVIR BARACLUDE 4.642.334 6.729.305 8.132.090 9.695.534 4,1% 108,9% TENOFOVIR DISOPROXIL FUMARATO VIREAD 8.247.147 8.578.087 7.945.257 8.434.419 3,6% 2,3% LAMIVUDINA ZIDOVUDINA COMBIVIR 10.816.298 9.850.702 8.689.346 8.061.222 3,4% -25,5% ADEFOVIR DIPIVOXIL HEPSERA 7.878.835 7.929.371 7.372.582 6.799.465 2,9% -13,7% NNRTI EFAVIRENZ SUSTIVA 10.467.802 8.436.365 6.774.442 6.181.495 2,6% -40,9% FOSAMPRENAVIR TELZIR 6.060.495 6.465.468 6.090.094 6.017.767 -0,7% NEVIRAPINA VIRAMUNE 5.234.269 5.654.305 5.321.232 5.700.549 2,4% 8,9% ABACAVIR LAMIVUDINA ZIDOVUDINA TRIZIVIR 5.908.555 5.655.010 5.009.816 4.769.881 2,0% -19,3% MARAVIROC CELSENTRI 1.821.305 2.529.193 3.273.875 4.084.492 1,7% 124,3% LAMIVUDINA EPIVIR 4.775.912 4.620.200 3.873.404 3.739.992 1,6% -21,7% RITONAVIR NORVIR 2.281.362 2.730.171 2.539.581 2.726.500 1,2% 19,5% ETRAVIRINA INTELENCE   955.474 1.393.009 0,6% SAQUINAVIR MESILATO INVIRASE 1.360.841 1.323.935 1.061.904 1.080.316 0,5% -20,6%  Totale farmaci HIV 184.588.253 211.402.830 213.150.388 235.987.593 100% 27,8% 2 2008 su 1 2010 aumento 28% 1 2009 su 1 2010 aumento 11% Fonte: Osservatorio sui consumi ospedalieri SIFO-IMS c/o Servizio di Farmacia- AOUI di Verona 5

Nuove entità chimiche e nuove indicazioni gennaio 2008 - dicembre 2010 Principio attivo Specialità Categoria Terapeutica Indicazioni ministeriali Pz naive/ pretrattati NEC? Darunavir 400mg (AIC:15/7/2009) Prezista® Inibitori proteasi (IP) pazienti adulti naive al trattamento antiretrovirale, usato in combinazione con altri antiretrovirali, per trattamento dell’ infezione da HIV-1 naive No Maraviroc (AIC: 6/4/2008) Celsentri® Antagonisti CCR5 pazienti adulti già trattati che presentano un’infezione documentata causata solo dal virus HIV-1 CCR5-tropico Sì Raltegravir (AIC: 12/4/2008) Isentress ® Inibitori integrasi (InSTI) pazienti adulti già trattati con evidenza di replicazione del virus HIV-1 nonostante la terapia antiretrovirale in corso Efavirenz+ Emtricitabina+ Tenofovir (AIC: 20/5/2008) Atripla ® Antiretrovirali assoc. pazienti adulti con soppressione virologica a livelli di HIV-1 RNA <50 copie/ml per più di tre mesi con la terapia antiretrovirale di combinazione in corso Atazanavir (AIC: 12/12/2008) Reyataz® pazienti adulti con infezione da HIV-1 in combinazione con altri antiretrovirali Etravirina (AIC: 19/6/2009) Intelence® Inibitori non nucleosidici (NNRTI) pazienti adulti precedentemente trattati con antiretrovirali, affetti da virus HIV-1, usato in associazione a IP potenziato e ad altri antiretrovirali Si (AIC: 29/06/2010) pazienti adulti naive al trattamento antiretrovirale *esclusi allargamenti d’indicazione riguardanti la popolazione pediatrica

Trattamento dell’HIV: vecchie e nuove terapie

LG italiane utilizzo antiretrovirali (Ministero della Salute - luglio 2010) Terapia iniziale Raccomandazioni Trattamento iniziale : associazione di farmaci composta da un "backbone“ di due nucleosidici/nucleotidici e da un terzo farmaco della classe degli inibitori delle proteasi (IP) o degli inibitori non nucleosidici della trascrittasi inversa (NNRTI) oppure degli inibitori dell'integrasi (INSTI).

Costo annuo della terapia iniziale * Costo della Innovatività ? * Costo riferito al 3 ^ farmaco da aggiungere al costo del backbone

Raltegravir estensione nel paziente naive ral=raltegravir; ten=tenofovir; emtri=emtricitabina; efa=efavirenz; analisi PP=per protocol; vRNA=RNA virale. Studio di non non inferiorità raltegravir vs efavirenz

Raltegravir nel paziente naive Eventi avversi generali : raltegravir vs. efavirenz: 16% vs 32% Eventi avversi a carico del sistema nervoso centrale: 14% R vs 23%E Dislipidemie : aumenti significativamente minori nel gruppo raltegravir rispetto a efavirenz: colesterolo totale (0.55 mmol/L vs 1.82 mmol/L) HDL (0.23 mmol/L vs 0.56 mmol/L ) LDL (0.33 mmol/L vs 0.89 mmol/L ) trigliceridi (-0.16 mmol/L vs 2.08 mmol/L)

Darunavir nel paziente naive TEN: tenofovir; EMTRI: emtricitabina; DRV/r: darunavir potenziato ritonavir; LPV/r: lopinavir potenziato ritonavir vRNA: RNA virale; analisi PP=per protocol; analisi ITT: intention to treat. Studio di non inferiorità Darunavir/R verso Lopinavir/R

Darunavir nel pazienti naive Eventi avversi seri: 7% dei pazienti di DRV/r e nel 12% di pz LPV/r 2 pz del braccio DRV/r (<1%) e 6 pz di LPV/r (2%) hanno interrotto il trattamento a causa degli eventi avversi seri Un caso di sindrome di Stevens-Johnson nel braccio DRV/r. Dislipidemie: aumento di trigliceridi e colesterolo totale superiore con LPV/r rispetto al DRV/r

Valutazioni di Enti regolatori su recenti approvazioni EMA *esclusi allargamenti d’indicazione riguardanti la popolazione pediatrica

Esempi di restrizioni MARAVIROC CADTH Regione Veneto Pz. con virus HIV 1 CCR5 tropico Resistenza documentata ad almeno 1 antiretrovirale fra NRTI, NNRTI, IP Inserito con richiesta motivata attestante la positività del test per HIV 1 CCR5 topico

Esempi di restrizioni RALTEGRAVIR IN PZ NAIVE Scottish Medicines Consortium Regione Veneto Da riservarsi nei casi di: resistenza o intolleranza documentata a inibitori nucleotidici (NNRTI) oppure IP controindicazioni a NNRT o IP a causa di interazioni farmacologiche. resistenza agli NNRTI o IP ad esempio Statine + Inibitori delle Proteasi, Metadone + NNRTI, antidepressivi/antiepilettici + PI, allergie a NNRTI e PI.

Esempi di restrizioni Regione Veneto DARUNAVIR IN PZ NAIVE Regione Veneto La commissione ritiene di inserire il farmaco in prontuario per i vantaggi in termini di tollerabilità ma, considerato il costo superiore rispetto alle alternative già presenti in prontuario, si decide di riservarne l’utilizzo “nei pazienti naive con storia clinica di eventi gastrointestinali”.

LG italiane utilizzo antiretrovirali (Ministero della Salute - luglio 2010) Come continuare – strategie di semplificazione: Semplificazioni inter e intra-classe Monoterapie Ridurre le dosi quotidiane e la tossicità. Ridurre le dosi quotidiane, la tossicità ed i costi.

LG italiane utilizzo antiretrovirali (Ministero della Salute - luglio 2010) Monoterapia Diversi studi hanno analizzato lo switch a monoterapie con IP/r che appaiono al momento come possibili candidati a questo tipo di scelta Gli unici studi randomizzati hanno riguardato LPV/r e DRV/r. Diverse segnalazioni hanno posto l’attenzione al rischio che monoterapie con IP non possano talvolta garantire livelli farmacologici sufficienti a livello del sistema nervoso centrale e del compartimento genitale.

Lopinavir/ritonavir Scheda Tecnica Indicazioni Kaletra è indicato, in associazione con altri agenti antiretrovirali, per il trattamento di adulti e bambini di età superiore ai 2 anni con infezione HIV-1

Darunavir Scheda Tecnica Indicazioni Prezista 400 mg, somministrato in associazione a una bassa dose di ritonavir è indicato per il trattamento dell’infezione da HIV-1 (virus dell’immunodeficienza umana), in combinazione con altri antiretrovirali, in pazienti adulti naïve al trattamento antiretrovirale (ART).

Monoterapia: riduzione dei costi Costo annuo dei 2NRTI: €2.000 – 5.500* 2 NRTI+IP Costo annuo: €4.164 LPV/R 800/200 mg QD DRV/R 800/100 mg QD Costo annuo: €6.115 * Al costo dei 2 NNRTI bisogna aggiungere il costo dell’IP (3.650 euro / anno)

Spesa Farmaceutica Ospedaliera e monitoraggio AIFA Fonte: Osservatorio sui consumi ospedalieri SIFO-IMS c/o Servizio di Farmacia- AOUI di Verona

Farmaci sottoposti a monitoraggio con Registri AIFA

Farmaci sottoposti a monitoraggio con Registri AIFA

Farmaci sottoposti a monitoraggio con Registri AIFA Categoria ATC L01: 25 farmaci antineoplastici Categoria ATC L04: 2 farmaci per artrite reumatoide 2 farmaci per patologie dermatologiche Farmaci per psoriasi: progetto Psocare Categoria ATC J05: Nessun monitoraggio

Sintesi dell’intervento Gli antiretrovirali sono la 2^ categoria di spesa in ospedale , dopo gli antitumorali L’incremento 2008-2010 è del 28%, 2009-2010 del 10% I nuovi farmaci sono più costosi rispetto ai precedenti Gli studi registrativi non mostrano una maggiore efficacia (studi di NON inferiorità), ma una migliore tollerabilità Le indicazioni inizialmente limitate al paziente resistente, si ampliano successivamente al paziente naive, ma il prezzo del farmaco non cambia Diversamente da altre categorie ad elevata spesa per il SSN, non esistono registri AIFA Nuove strategie (monoterapia con IP/r) sembrano efficaci e meno costose, ma sono ancora off label