I mitocondri vanno incontro a fusione e scissione

DNA MITOCONDRIALE 2-10 molecole per mitocondrio 16,500 coppie di basi codifica per: 13 subunità proteiche catena respiratoria 2 RNA ribosomiali 22 tRNA Ereditato per via materna Va incontro ad un alta incidenza di mutazioni ed in seguito a queste si verifica “eteroplasmia” (contemporanea presenza di diversi genotipi mitocondriali) che può poi convertirsi in “omoplasmia” (identità di tutte le copie del genoma mitocondriale).

Taylor and Turnbull Nature Rev Genetics 6;389-402, 2005

Trasmissione di malattia mitocondriale: tutta la progenie dei maschi affetti è sana. Tutta la progenie delle femmine affette è malata

Frequenti alterazioni riscontrate in malattie associate a mutazioni del DNA mitocondriale Età pediatrica: alterazioni neurologiche: epilessia, miopatie, ritardo psicomotorio, atassia, spasticità, sordità alterazioni cardiache: cardiomiopatia ipertrofica, aritmie alterazioni gastroenteriche: vomito, ritardo di crescita, disfagia, insufficienza epatica alterazioni respiratorie: ipoventilazione centrale alterazioni endocrinologiche: diabete, insufficienza adrenergica alterazioni oftalmologiche: atrofia del nervo ottico alterazioni ematologiche: anemie, pancitopenie Età adulta: alterazioni neurologiche: cefalea, epilessia, miopatie, neuropatie periferiche, demenza, atassia, diplopia, sordità, disturbi del linguaggio. - alterazioni cardiache: insufficienza cardiaca, cardiomiopatia, arresto cardiaco - alterazioni gastroenteriche: stipsi, disfagia - alterazioni respiratorie: insufficienza respiratoria, ipoventilazione notturna, polmoniti alterazioni endocrinologiche: diabete, malattie tiroidee e paratiroidee alterazioni oftalmologiche: atrofia del nervo ottico, ptosi palpebrale

A list of the clinical guidelines that have been generated from our experience of investigating and managing patients with mtDNA mutations. - Maternal inheritance Recognition of classic syndromes; for example, mitochondrial myopathy, encephalopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes (MELAS) or chronic progressive external ophthalmoplegia (CPEO) - Recognition of characteristic clinical features; for example, biventricular cardiac hypertrophy - Involvement of many organ systems; for example, diabetes and deafness - Specific combinations of symptoms; for example, strokes and migraine and seizures and ataxia - Abnormal clinical or laboratory investigations; for example, lactic acidaemia in children, characteristic magnetic-resonance-imaging findings, abnormal muscle biopsy that is associated with RAGGED-RED FIBRES or cytochrome c oxidase-deficient fibres RAGGED-RED FIBRES The pathological hallmark of mtDNA disease that is characterized by the subsarcolemmal accumulation of abnormal mitochondria in the muscle fibre, which stains red with a Gomori trichrome stain. Taylor and Turnbull Nature Rev Genetics 6;389-402, 2005

MALATTIE ASSOCIATE A MUTAZIONI IN PRODOTTI DI GENI NUCLEARI CHE SONO ESPRESSI NEI MITOCONDRI

Sistema di trasporto della membrana esterna Il gene codifica per DDP1 (deafness/dystonia protein-1) una componente del Sistema di trasporto della membrana esterna Superossido dismutasi Cu,Zn-dipendente (casi famigliari di sclerosi laterale amiotrofica) Fratassina: proteina-legante ferro ATP-ase trasportatrice di rame (presente in molti altri organelli) Paraplegina: simile a metallo-proteasi

MITOCONDRI E INVECCHIAMENTO Accumulo di mutazioni nel mtDNA Difetti nel mtDNA ereditati (ROIs e invecchiamento) Riduzione progressiva Fosforilazione Ossidativa e produzione di energia Alterazioni capacità bioenergetiche dei tessuti Invecchiamento

Restrizione calorica Sirtuine (SIRT): Deacetilasi NAD-dipendenti che regolano la biogenesi dei Mitocondri (direttamente e attraverso eNOS). Riduzione utilizzazione glucosio Aumento b-ossidazione acidi grassi Aumento componenti catena respiratoria mitocondriale Ridotta formazione di ROS