I nuovi oppiacei e gli analgesici nella terapia del dolore Fano 7 Ottobre 2007 Dr.Alfredo Fogliardi Responsabile U.O. Terapia del Dolore -Fano ( PU ) Tel. 0721 882 339 Email : afogliardi@yahoo.it Ordine Farmacisti Prov.Pesaro Urbino AISD

I nuovi oppiacei e gli analgesici nella terapia del dolore Fano 7 Ottobre 2007 Ordine Farmacisti Prov.Pesaro Urbino AISD

Oppioidi: come, quando, perché

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Da SINTOMO a MALATTIA Dolore cronico Esperienza soggettiva multidimensionale Terapia personalizzata Da SINTOMO a MALATTIA

Componente nocicettiva Componente neuropatica Componente psicologica Dolore cronico: fenomeno multidimensionale Componente nocicettiva Componente neuropatica Componente psicologica Somatica Viscerale

Il dolore cronico in oncologia Prevalenza del dolore nei pazienti oncologici Il 74% dei pazienti ha dolore Sede unica/plurima 20/80% Nocicettivo/neuropatico/misto 40/10/50%

Il dolore cronico è dolore cronico, l’impatto sulla qualità di vita è lo stesso, sia che si tratti di dolore da cancro che di dolore non da cancro. Un dolore di entità rilevante va trattato comunque con oppiacei forti, operando scelte che seguano le necessità del paziente……..

Terapia del dolore oncologico: dalla scala OMS di 20 anni fa… 3 Freedom from cancer pain Opioid for moderate to severe pain Nonopioid  Adjuvant 2 Pain persisting or increasing Opioid for mild to moderate pain Nonopioid  Adjuvant Nonopioid  Adjuvant Pain persisting or increasing 1 The World Health Organization Ladder for Chronic Cancer Pain Management-medical therapies remain the mainstay of chronic cancer pain management.

Terapia del dolore l'attuale piramide OMS Blocchi neurolitici, impianti intratecali 5% switching degli oppiacei Switching o cambio via di somministrazione 10-20% 3° scalino 2° scalino 75-85% 1° scalino

Trasmissione centrale dello stimolo algogeno

Azione degli oppiacei Riduzione del rilascio di neurotrasmettitore dal primo neurone Inibizione del neurone di secondo ordine

Oppioidi: controllo discendente inibitorio Talamo Sostanza grigia periacqueduttale Mesencefalo Via endorfinergica Ponte NRM Bulbo Via discendente dopaminergica A-Delta Midollo spinale C

Controllo discendente inibitorio Gli oppioidi endogeni (endorfina, enkefalina, dinorfina) esplicano un azione selettiva sulla neurotrasmissione centrale a livello pre-sinaptico e post-sinaptico. L’inibizione pre-sinaptica blocca il rilascio di sostanza P nelle lamine delle corna posteriori, mentre a livello post-sinaptico viene innalzata la soglia di stimolazione mediante iperpolarizzazione.

Paracetamolo Cannabinoidi Monoammine Oppiacei Cannabinoidi Oppiacei Amminoacidi Oppiacei FANS

Determinanti nell’effetto degli oppioidi Biodisponibilità (correlata alla via di somministrazione) Passaggio della BEE Affinità per il recettore Tipo d’azione sul recettore Potenza intrinseca del farmaco

ridotto peso molecolare Passaggio della BEE favorito da: ridotto peso molecolare lipofilia basso grado di ionizzazione scarso grado di legame proteico

Passaggio della BEE e lipofilia Barriera-ematoencefalica Sistema vascolare Sistema nervoso centrale M M F F Fentanyl Morfina molec.idrof

Affinità recettoriale “capacità di un oppioide di legarsi al suo recettore” ELEVATA AFFINITA’ quasi tutte le molecole si legano (morfina) BASSA AFFINITA’ una percentuale limitata di molecole si lega (d-propossifene)

Recettori: sottotipi Recettori  (suddivisi in 1 e 2) Recettori k (suddivisi in k1, k2 e k3) Recettori  (suddivisi in 1 e 2) Recettori 

Recettori   - ENDORFINA SEDE OPPIOIDE ENDOGENO SOVRASPINALE ATTIVITA’ PRINCIPALE ANALGESIA EFFETTI COLLATERALI - DEPR. RESPIRATORIA - EFF. GASTROENTERICI

Recettori k DINORFINA SPINALE + CORTICALE ANALGESIA SEDAZIONE + MIOSI OPPIOIDE ENDOGENO DINORFINA SEDE SPINALE + CORTICALE ATTIVITA’ PRINCIPALE ANALGESIA EFFETTI COLLATERALI SEDAZIONE + MIOSI

Recettori  ? SEDE SPINALE OPPIOIDE ENDOGENO ENKEFALINE ATTIVITA’ PRINCIPALE ANALGESIA EFFETTI COLLATERALI ?

Recettori  ? ? SEDE OPPIOIDE ENDOGENO ATTIVITA’ PRINCIPALE - DISFORIA - ALLUCINAZIONI - STIM. RESPIRATORIA EFFETTI COLLATERALI

Azione degli oppiacei sui recettori Analgesia m m1 m2 k k1 k2 k3 d Agonisti Fentanyl ++++ + Morfina +++ ++ Codeina Ossicodone • Agonisti-antagonisti Buprenorfina Altri effetti, centrali e periferici Attività stimata dei diversi oppiacei per i differenti recettori degli oppioidi, espressa come concentrazione in nM necessaria per occupare il 50% dei siti recettoriali: ++++ 0,01-1 nM; 1,1-10 nM; ++ 10,1-100 nM; + 100,1-1000 nM. • attività per il recettore K

I recettori oppioidi sono presenti anche a livello delle terminazioni nervose periarticolari, e aumentano di numero in seguito a processi infiammatori Stein, 1991

Interazione oppioide-recettore Agonisti puri (morfinomimetici) Agonisti parziali Agonisti-Antagonisti

Entrambi i recettori attivati Agonista oppioide (morfina) μ μ κ κ Agonista Entrambi i recettori attivati azioni oppioidi

Agonista - antagonista (nalbuphine) μ κ Attivazione del recettore κ ma occupazione, senza attivazione, del recettore μ

Oppioide agonista parziale Agonista oppioide Oppioide agonista parziale (Buprenorfina) k µ µ k Attivazione parziale

Nessuna attivazione del recettore Agonista oppioide Antagonista oppioide µ µ k k Antagonista Nessuna attivazione del recettore naloxone

Agonisti-antagonisti: Analgesici oppioidi Agonisti Morfina Codeina Metadone Tramadolo Fentanyl Ossicodone Antagonisti: Naloxone Agonisti parziali: Buprenorfina Agonisti-antagonisti: Pentazocina

Oppiacei disponibili sul mercato italiano Codeina Tramadolo Buprenorfina Morfina Ossicodone Fentanyl Metadone Deboli (4<VAS<6) Forti (VAS ≥ 7)

Dolore nocicettivo di grado moderato Oppiacei deboli Codeina Tramadolo Buprenorfina Oppiacei forti

Oppiacei deboli Codeina 180 mg Tramadolo 400 mg Effetto tetto: Possibilità di rotazione Stipsi (prevenibile) Non dipendenza

Codeina OPPIACEI MINORI Nel dolore da cancro l’associazione Paracetamolo 500 mg – Codeina 30 mg, somministrata fino ad un massimo di 6 compresse/die, ha prodotto buona analgesia nel 54% dei pazienti trattatti. Vuillemin, 1992

Particolarmente utilizzata è l’associazione codeina - paracetamolo OPPIACEI MINORI CODEINA Particolarmente utilizzata è l’associazione codeina - paracetamolo Effetto analgesico additivo

Codeina Effetti collaterali: Costipazione Modesta sedazione Nausea OPPIACEI MINORI Codeina Effetti collaterali: Costipazione Modesta sedazione Nausea Vomito

È efficace nel trattamento del dolore a dosi OPPIACEI MINORI Codeina È efficace nel trattamento del dolore a dosi comprese tra 30 e 60 mg p.o. Dieci mg sono sufficienti a determinare un’attività antitussigena.

Vie di somministrazione CODEINA Vie di somministrazione OS

TRAMADOLO OPPIACEI MINORI Debole azione sui recettori  Ridotti effetti collaterali Azione sul sistema monoaminergico (dopaminergico e serotoninergico) Buona potenza analgesica

Azione sul sistema monoaminergico (dopaminergico e serotoninergico) Buona potenza analgesica

TRAMADOLO Effetti collaterali Nausea Vomito Sedazione Secchezza fauci OPPIACEI MINORI TRAMADOLO Effetti collaterali Nausea Vomito Sedazione Secchezza fauci

TRAMADOLO Assenza di depressione respiratoria OPPIACEI MINORI TRAMADOLO Assenza di depressione respiratoria Utilità in pazienti con problemi respiratori, anziani, defedati

TRAMADOLO Indicazioni OPPIACEI MINORI TRAMADOLO Indicazioni Cervicalgie e dorsalgie Dolori articolari Dolore associato ad osteoporosi Dolore postoperatorio Dolore da colica Dolore da cancro (II scalino) Dolore ostetrico Dolore toracico (compresi angina e infarto)

Vie di somministrazione TRAMADOLO Vie di somministrazione OS Rettale E.V. I.M.

Tramadolo Basso potenziale di abuso Mancanza di effetti epatotossici Mancanza di effetti cardiotossici Effetto tetto

Dolore nocicettivo di grado severo Oppiacei forti morfina metadone fentanyl buprenorfina Ossicodone

Morfina Fentanyl Ossicodone Buprenorfina Tramadolo Oppioidi nel trattamento del dolore cronico oncologico e non Razionale di una scelta Morfina Fentanyl Ossicodone Buprenorfina Tramadolo

Morfina (Oramorph®, MS Contin®, Skennan®) Sciroppo, gocce, fiale Durata di azione: 3-4 ore Indicazione: breakthrough pain Formulazioni “continuous release”: cpr, cps Durata di azione: 8-12 ore Indicazione: dolore nocicettivo continuo

Vie di somministrazione MORFINA Vie di somministrazione OS Rettale E.V. I.M. Sottocutanea Intratecale

Metadone (Eptadone®) Formulazione: sciroppo, fiale Durata d’azione: 8-12 ore Basso potenziale psichico Basso costo Potenziale accumulo di metaboliti a lunga durata d’azione Incompleta cross-reattività con gli altri oppioidi forti Controindicazioni: Pazienti anziani Pazienti defedati

Metadone > morfina maggior potenza maggiore biodisponibilità assenza di metaboliti attivi

Vie di somministrazione Fentanyl Vie di somministrazione Via Transmucosale Via transdermica

Il sistema di rilascio a matrice di Fentanyl: la molecola AGONISTA PURO assenza di effetto tetto ASSENZA DI METABOLITI ATTIVI ELEVATA AFFINITÀ RECETTORIALE RAPIDO PASSAGGIO DELLA BARRIERA EMATOENCEFALICA: elevata lipofilia basso peso molecolare ELEVATA SELETTIVITÀ PER I RECETTORI μ Muijsers RBR et al. Transdermal Fentanyl: An Updated review of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in chronic cancer pain control. Drugs 2001; 61(15): 2289-2307

Il sistema di rilascio a matrice di Fentanil: confronto tra le formulazioni gel contenente fentanil lamina protettiva membrana porosa cerotto a reservoir strato adesivo RESERVOIR MATRICE molecole di fentanil cute circolo sistemico lamina protettiva strato adesivo con fentanil sistema a matrice molecole di fentanil cute circolo sistemico

Che cosa è il BTP? Il breakthrough pain consiste in un aumento transitorio dell’intensità del dolore, in un paziente con un dolore di base ben controllato da una terapia analgesica somministrata in modo continuativo (mediante farmaci oppioidi) R.K. Portenoy, 1990

BTP o Dolore Episodico Intenso Definizioni “Aumento transitorio dell’intensità del dolore, in un paziente con un dolore di base ben controllato da una terapia analgesica somministrata in modo continuativo (mediante farmaci oppioidi)” “Transitoria esacerbazione del dolore che compare in una situazione di dolore persistente altrimenti stabile” Portenoy, Pain 1990 Qui abbiamo un’altra definizione del DEI del prof. Mercadante del 2002. Mercadante, Cancer 2002

Dolore Cronico - Trattamento Controllo costante del dolore Dose fissa a orari fissi ATC - Around The Clock Medication Controllo costante del dolore Dolore Persistente Tempo ATC - 1° somministrazione Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)

Dolore Episodico Intenso - Trattamento Dose fissa a orari fissi DEI – non controllato Dolore Persistente Tempo ATC - 1° somministrazione Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)

Over Medication: trattamento inadeguato Controllo del dolore con effetti iatrogeni e tossici Over Medication Terapia analgesica di base - ATC DEI Dolore Persistente Tempo Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1)

Short onset 25% rapid OT absorption Fentanyl moves across the blood brain barrier in 3-5 minute ACTIQ

DEI - Trattamento corretto Trattamento “al bisogno” Terapia di base e terapia al bisogno Trattamento “al bisogno” Coluzzi PH. American Journal Hospice Palliative Care.1998 Jan-Feb:15(1) Dolore Persistente Terapia analgesica di base - ATC Tempo

Fisiologia Mucosa Orale Grande superficie Temperatura uniforme Alta permeabilità Molto vascolarizzata Assorbimento elevato e rapido

Fentanil citrato orale transmucosale ACTIQ 200 mcg 400 mcg 600 mcg 800 mcg 1200 mcg

Possibilità di rotazione Stipsi (prevenibile) Agonisti parziali BUPRENORFINA 1,2 mg s.l. 200 mcg/h + 0,8 mg s.l. Effetto tetto Possibilità di rotazione Stipsi (prevenibile) Dipendenza non dimostrata

Buprenorfina (Temgesic®) Via orale (sublinguale) Via endovenosa Via intramuscolare Utilizzabile per le acuzie dolorose Possibilità di allucinazioni

Buprenorfina (Transtec®) Dolore da cancro di intensità moderata-severa Dolore non da cancro severo che non risponde ad analgesici non oppiacei Applicazione ogni tre giorni Sistema a matrice

vantaggi del cerotto a matrice Buprenorfina TDS: vantaggi del cerotto a matrice Nel cerotto a matrice, il principio attivo è uniformemente distribuito e viene rilasciato secondo gradiente di concentrazione (forza osmotica) Ne consegue che: Il rilascio costante ed uniforme garantisce concentrazioni ematiche stabili, senza “picchi” minore rischio di effetti collaterali e senza “valli” minore rischio di scopertura analgesica La copertura analgesica è garantita fino a 4 giorni Il principio attivo non può essere estratto rendendo impossibile l’uso improprio Buprenorfina è distribuita in modo omogeneo all’interno della matrice adesiva polimerica in forma disciolta. Il tutto si è potuto realizzare con l’impiego di speciali eccipienti che sono incorporati nella matrice adesiva (tali eccipienti non sono tossici e non causano irritazione cutanea) Il rilascio di buprenorfina dal cerotto avviene per diffusione passiva dalla matrice garantendo una quantità costante e protratta nel tempo del farmaco ceduto Budd, 2003

Buprenorfina TDS: il sistema a matrice Cerotto di prima generazione a serbatoio Il rilascio del farmaco è regolato da apposita membrana Cerotto di ultima generazione a matrice I sistemi a serbatoio sono quelli di prima generazione e sono costituiti da un serbatoio, contenente il farmaco in forma liquida, e da una membrana che ne controlla il rilascio. Un danno accidentale al cerotto può provocare un rilascio eccessivo di principio attivo e quindi la il rischio di sovradosaggio Il sistema a matrice, caratterizzato da una tecnologia più avanzata, è stato realizzato per garantire un rilascio del farmaco più sicuro e preciso. Il farmaco, infatti, è incorporato in una matrice polimerica che elimina il rischio di un eccessivo rilascio di principio attivo in caso di danno al cerotto Il rilascio del farmaco avviene per diffusione osmotica Budd, 2003

Ossicodone Rapporto dose ossicodone/morfina = ½ Via di somministrazione: per os Dosaggi disponibili: cpr 5-10-20-40-80 mg Due somministrazioni/die

Ossicodone Depalgos (Ossicodone + Paracetamolo) Oxicontyn ( Ossicodone ) (rilascio prolungato )

Compulsory slide

Oppiacei: Razionale della scelta 1. Fentanyl transdermico: elevata potenza, no effetto tetto, elevata compliance 2. Ossicodone: elevata potenza, no effetto tetto, ridotta compliance (1 cpr x 2/die), dolore viscerale 3. Morfina: elevata potenza, no effetto tetto,ridotta compliance (1cpr x 3/die) 4. Metadone: elevata potenza, no effetto tetto, ridotta compliance, cinetica imprevedibile (1 x 2/die) 5. Buprenorfina transdermica: potenza intermedia, effetto tetto, elevata compliance 6. Tramadolo: potenza ridotta, effetto tetto, buona compliance (1 cpr/die) 7. Codeina: potenza ridotta, effetto tetto, scarsa compliance (4-6 cpr/die) Buprenorfina

…il futuro…. Caratteristiche del sito recettoriale degli oppioidi Genotipo del paziente Fine, J Pain 2001; 2: 195-6