Mammella Ghiandola sudorifera modificata comprendente venti sistemi duttali ramificati Prima della pubertà i dotti ramificati terminano a fondo cieco. Dopo la pubertà, nel sesso femminile, si formano i lobuli costituiti da un dotto terminale ramificato nei dotti lobulari, circondati da connettivo specializzato: unità dotto terminale-lobulo TDLU. I dotti segmentali sono rivestiti da cellule epiteliali cilindriche, da uno strato basale di cellule mioepiteliali disposte sopra una membrana basale e sono circondati da fibre elastiche. I dotti terminali e lobulari sono rivestiti da cellule epiteliali cubiche e cellule mioepiteliali disposte sopra la membrana basale, sono privi di fibre elastiche. Lo stroma connettivale interlobulare è costituito da collagene denso ipocellulare e da tessuto adiposo; lo stroma lobulare specializzato è costituito da fibroblasti, collagene lasso e mucopolisaccaridi, risponde agli stimoli ormonali.

Mammella Modificazioni nel ciclo: fase estrogenica proliferazione dell’epitelio dei lobuli; fase progestinica accentuazione della proliferazione epiteliale, comparsa di gocce di secrezione citoplasmatica, edema dello stroma ed aumento di volume dei lobuli; fase mestruale apoptosi, desquamazione epiteliale, scompare l’edema dello stroma. Modificazioni in gravidanza: dal fondo dei dotti lobulari si sviluppano ghiandole secretorie disposte a grappolo con aumento di volume dei lobuli ed inversione del rapporto stroma / ghiandole; dal terzo trimestre compare attività secretoria con vacuoli citoplasmatici di grasso; nell’allattamento l’attività secretoria aumenta con distensione delle ghiandole rivestite da cellule con citoplasma vacuolizzato; alla cessazione dell’allattamento regressione con scomparsa delle ghiandole. Involuzione postmenopausa: addensamento del connettivo lobulare, diminuzione dei lobuli sino a residuare solo strutture duttali con diffusa sostituzione adiposa.

Mastopatia Fibrocistica Denominazione suggerita: Alterazioni Fibrocistiche, cassata Malattia Fibrocistica 40% delle visite senologiche, 50% degli interventi chirurgici, 60% delle autopsie Età: 25 – 45 anni, rara dopo menopausa, multifocale, bilaterale Cisti: microscopiche o macroscopiche, cisti blu, originano da TDLU, rivestite da epitelio appiattito, se rottura flogosi con istiociti e cristalli di colesterolo Metaplasia Apocrina: cisti rivestite da cellule con abbondante citoplasma granulare eosinofilo,all’apice del citoplasma tipici snout, nuclei rotondi, medie dimensioni, nucleoli prominenti, immuno: GCDFP-15, metaplasia apocrina incompleta Fibrosi: frequente, diffusa o localizzata fibrosi stromale, secondaria a flogosi? Calcificazioni: grossolane irregolari, meno frequenti che in carcinoma e MDE Infiammazione cronica: da rottura di cisti, linfociti, plasmac, istiociti schiumosi Iperplasia Epiteliale: duttale e lobulare

Iperplasia Duttale - Epiteliosi Nuclei: ovoidali, normocromatici, scarsi overlap, nucleoli piccoli, singoli Citoplasma: eosinofilo, finemente granulare, non pallido e omogeneo Bordi citoplasmatici: indistinti aspetto sinciziale Effetto streaming: cellule con nuclei ovoidali disposte in file parallele Tufts e Mounds: proiettati nel lume Clefts: fessure periferiche, rotonde o allungate, irregolari, non cribriformi Ponti: tra lati opposti della parete, nuclei ovoidali paralleli all’asse dd. trabecular bars e roman bridges del carcinoma Metaplasia apocrina completa o incompleta: blebbing citoplasmatici Cellule mioepiteliali: sparse o in strato continuo Macrofagi schiumosi: nel lume dei dotti o tra le cellule Calcificazioni: intraluminali o stromali Necrosi: assente

Proliferazioni Epiteliali Benigne - Adenosi Adenosi Sclerosante forma rotondeggiante, centralmente più cellulare, perifericamente dotti ectasici, due strati cellulari: epitelio, mioepitelio, stroma fibroso denso, distorsione dei dotti dd. Carcinoma: a piccolo ingrandimento aspetto organoide Blunt Duct Adenosi dotti ciechi, lievemente dilatati, terminano bruscamente senza formare acini, rivestimento: epitelio, mioepitelio, stroma fibroso Adenosi nodulare più cellulare della blunt duct adenosi, meglio circoscritta della adenosi sclerosante, senza fibrosi e distorsione Adenosi Microghiandolare proliferazione di piccoli lumi ghiandolari rivestiti da un unico strato di cellule epiteliali nello stroma fibroso e in tessuto adiposo, mancano le cellule mioepiteliali Adenosi Apocrina Adenosi Adenomioepiteliale Adenosi Florida

Proliferazioni Epiteliali Benigne Cicatrice radiale / Lesione sclerosante Complessa Macro: piccole dimensioni, contorno irregolare stellariforme, centro biancastro Micro: centro fibroso elastotico, formazioni duttulari distorte composte da cellule epiteliali e mioepiteliali, dilatate in periferia dd. carcinoma: mancano atipie cellulari, immuno per mioepitelio.

Iperplasia Duttale e Lobulare Atipica Esiste un largo spettro nel grado di proliferazione epiteliale nella mastopatia. E’ stato postulato che ci sia una correlazione tra il grado di proliferazione e la probabiltà di sviluppo di carcinoma infiltrante; vari tentativi sono stati fatti per quantificare il grado dei cambiamenti ed il rischio di neoplasia. Iperplasia duttale e lobulare atipica: lesioni proliferative nelle quali sono presenti alcune, ma non tutti i caratteri del carcinoma duttale o lobulare in situ Classificazione di Page: I iperplasia lieve – nessun rischio II iperplasia moderata o florida – rischio 2 volte III iperplasia duttale o lobulare atipica – richio 5 volte IV carcinoma duttale o lobulare in situ – rischio 10 volte Classificazione di Tavassoli: Neoplasia Intraepiteliale Duttale - DIN Neoplasia Intraepiteliale Lobulare - LIN

Relazione tra Mastopatia e Carcinoma Nei campioni chirurgici coesiste cancro e mastopatia In biopsie precedenti l’insorgenza di cancro lesioni proliferative floride o atipiche Incidenza parallela di mastopatia e cancro in varie popolazioni Alterazioni molecolari del cariotipo parallele nella mastopatia e cancro Pazienti con mastopatia, trattati conservativamente e seguiti nel tempo, presentano maggiore incidenza di cancro Non è la mastopatia di per sé a determinare il rischio di insorgenza di carcinoma, ma il tipo di lesione proliferativa La valutazione del tipo di iperplasia epiteliale è fondamentale per la terapia Terapia:generalmente l’escissione locale ed il follow-up sono il migliore approccio

Tumori della Mammella Origine Tipo Istologico Stroma: lobulare Fibroadenoma Tumore Filloide interlobulare Tumori Connettivali Epitelio: duttale Tumori Papillari TDLU Adenoma Tubulare Carcinomi

Tumori fibroepiteliali - Fibroadenoma Tumore benigno più comune, insorgenza tra 20 e 35 anni, singolo, multiplo 20%, bilaterale, risponde a stimoli ormonali, ingrandisce nella gravidanza.. Macro: ben delimitato, consistenza duro elastica, tondeggiante, diametro < cm.3, bianco lucente, esuberante sulla superficie di taglio, aspetto fascicolato Micro: origina da TDLU, 1) proliferazione stromale monoclonale, derivante dallo stroma specializzato del lobulo: di tipo lasso, fibroso, ialino 2) proliferazione epiteliale policlonale: epitelio cubico e cellule mioepiteliali. Aspetto, dipende dal rapporto stroma-epitelio: tipo intracanalicolare, tipo pericanalicolare Iperplasia fibroadenomatoide: caratteri del fibroadenoma, a margini mal definiti Fibroadenoma giovanile: in adolescenti, grandi dimensioni > cm.10, ricca cellularità stromale ed epiteliale dd. Tumore filloide Trasformazione neoplastica: 0.1% Carcinoma, Sarcoma 0.00

Tumori fibroepiteliali – Tumore Filloide Età media 45 anni, anche giovanile dd. Fibroadenoma. 0.5% dei tumori mammari, 2.5% dei tumori fibroepiteliali Macro: rotondo, ben circoscritto, duro, grandi dimensioni, superficie di taglio bianco, aspetto lobulato con fissurazioni: filloide= simile a foglia, cistico Micro: proliferazione stromale monoclonale, derivante dallo stroma specializzato del lobulo ed epiteliale policlonale, aspetto intracanalicolare dd. Fibroadenoma: ipercellularità stromale periduttale Tumore filloide benigno 80% Tumore filloide maligno 20% componente stromale con atipie nucleari, frequenti mitosi, stroma di aspetto sarcomatoide prevale sulla componente epiteliale che appare oscurata Evoluzione: frequenti recidive locali, metastasi ematogene 10%: polmoni, ossa, non linfonodi. Terapia larga escissione

Neoplasie Papillari Intraduttali Papilloma Intraduttale <10% dei tumori benigni Macro: insorge in: 1) grandi dotti dilatati, 50 anni, solitario, molle, fragile, 2) in piccoli dotti, età giovanile, rilievo microscopico, asintomatico, multiplo 25% Micro: arborescenze ramificate, evidenti assi stromali rivestiti da cellule epiteliali e mioepiteliali, dd. carcinoma: duplice strato, non atipie cellulari, scarse mitosi, metaplasia apocrina,assenza di necrosi, di aspetto cribriforme o trabecolare; pseudo infiltrazione alla base del papilloma risultato di fibrosi, emorragia con intrappolamento di tubuli isolati. Evoluzione: lesione benigna, trattamento escissione, papillomi multipli periferici aumentato rischio Adenoma del Capezzolo Macro: interessa la porzione terminale dei dotti galattofori, rara, 40-50 anni, unilaterale, secrezione, dd. Malattia di Paget Micro: aspetto di adenosi o epiteliosi e papillomatosi con arborescenze ramificate come papilloma, distorte da denso stroma fibroso, dd. carcinoma

Neoplasie Papillari Intraduttali Carcinoma Papillare in situ Macro: di maggiori dimensioni rispetto al papilloma, in età più avanzata Micro: uniformità di dimensioni e forma delle cellule, ipercromasia, elevato rapporto nucleo citoplasmatico, frequenti mitosi, assenza di metaplasia apocrina, aspetti cribriformi e trabecolari, assenza delle cellule mioepiteliali, stroma scarso o assente, presenza alla base di grandi cellule chiare o globoidi Carcinoma Papillare Infiltrante Entità rara, 1% dei carcinomi, postmenopausa, prevale la forma in situ, prognosi favorevole, non metastasi linfonodali. Terapia: ampia escissione

Proliferazioni Epiteliali Benigne Adenoma Tubulare Macro: solitario, ben circoscritto, duro, giallo bruno, in giovani adulte, 1% dei tumori benigni Micro: piccoli dotti uniformi, srettamente stipati, rivestiti da un singolo strato di cellule epiteliali e da uno strato attenuato di cellule mioepiteliali, scarso stroma. Adenoma Lattante Adenoma Apocrino Adenoma Pleomorfo Adenoma Duttale Prognosi: favorevole, non recidivano, non predispongono al carcinoma.

Carcinoma della Mammella Duttale Lobulare In situ DCIS LCIS Infiltrante IDC ILC Il termine duttale o lobulare sembrerebbe implicare l’origine del carcinoma dai dotti o dai lobuli, così non è ! Ambedue i tipi di tumore si originano dallo stesso segmento della ghiandola mammaria: terminal duct - lobular unit TDLU. Il tipo duttale o lobulare è definito dai caratteri citoarchitetturali della neoplasia, piuttosto che dalla origine o localizzazione nelle specifiche strutture della ghiandola mammaria.

Carcinoma della Mammella Carcinoma duttale in situ – DCIS Tipo: Comedonico Grado nucleare: G3 Solido G1-2 Cribriforme G1 Micropapillare G1 Clinging G1-2 Cancerizzazione dei lobuli G2-3 DCIS: 20-30% delle diagnosi di ca. duttale, multicentricità 30%, bilateralità 10% Comedonico: struttura solida, necrosi centrale, microcalcificazioni (diagnosi ecografica, mammografica), grandi cellule pleomorfe, elevata attività mitotica, cellule mioepiteliali assenti, fibrosi periferica, infiltrato linfoplasmacellulare. Immuno: Er-, Pgr-, Ki67alto, c-erb B-2 +++, E-caderina +, HMW - Evoluzione: la trasformazione di DCIS nel fenotipo invasivo non avviene in tutti i casi, la trasformazione avviene in anni o decadi, il rischio di trasformazione è proporzionale al grado citologico, maggiore per comedonico, la sequenza in situ- invasivo avviene in parte dei casi, prevale insorgenza come carcinoma infiltrante.

Carcinoma della Mammella Carcinoma lobulare in situ – LCIS Macro: non riconoscibile, reperto incidentale microscopico, multicentrico 80% bilaterale 35% 2% dei carcinomi Micro: architettura lobulare conservata, espansione degli acini e dei lobuli per proliferazione solida di piccole cellule monomorfe, non coesive, nuclei rotondi, nucleoli indistinti, mitosi infrequenti, necrosi assente, mioepitelio presente. Immuno: E-caderina – , HMW +, recettori ormonali + , ERBB2 - Evoluzione: probabilità di sviluppare un carcinoma invasivo dopo la diagnosi di LCIS: 10 volte la normale popolazione, incidenza di carcinoma 15- 25% il tipo può essere lobulare o duttale, rischio maggiore nello stesso lato, ma aumento anche controlaterale. LCIS costituisce un fattore di rischio, ma non un precursore obbligatorio di un successivo carcinoma. Terapia: esami periodici

Carcinoma Duttale Infiltrante - IDC Varianti: Carcinoma Duttale Infiltrante NOS > 70% Carcinoma Tubulare 2% Carcinoma Mucinoso 2% Carcinoma Midollare 5% Carcinoma Apocrino 3% Carcinoma Micropapillare 2% Carcinoma Neuroendocrino 4% Carcinoma Metaplastico 1% Carcinoma Squamocellulare Carcinoma Infiammatorio 5%

Carcinoma Duttale Infiltrante - NOS Macro: duro per reazione desmoplastica, stridente al taglio, depresso sulla superficie di taglio, colore bianco grigiastro, contorni mal definiti, punti e trabecole giallastre da necrosi, forma: stellare o nodulare. Micro: struttura a nidi, trabecole, differenziazione ghiandolare evidente o assente, cellule grandi, pleomorfe, nuclei grandi ipercromatici, nucleoli evidenti, frequenti mitosi, aree di necrosi 60%, reazione desmoplastica 90%, calcificazioni 60%, infiltrato linfoplasmacellulare peritumorale, invasione perineurale, dei vasi linfatici ed ematici. Immuno: CK basso peso, EMA, HMW

Carcinoma Duttale Infiltrante – NOS Grading Istologico secondo Bloom e Richardson Formazione di tubuli Grado I ben differenziato da 3 a 5 1 tubuli in > 75% del tumore Grado II moderatamente diff. da 6 a 7 2 tubuli in > 10% < 75% del tumore Grado III scarsamente diff. da 8 a 9 3 tubuli in < 10% del tumore Pleomorfismo nucleare 1 minima variazione di dimensioni e forma 2 moderata variazione di dimensioni e forma 3 marcata variazione di dimensioni e forma Conta mitotica 1 <10 mitosi x 10 HPF 2 >10 <19 mitosi x 10 HPF 3 > 20 mitosi x HPF

Carcinoma Tubulare 2% dei ca. infiltranti, rispetto al tipo NOS: pazienti più anziane, minori dimensioni, meno metastasi linfonodali Macro: duro, contorni mal definiti, piccolo < cm.1 Micro: ghiandole ben differenziate, assenza di necrosi e mitosi, scarso pleomorfismo, ghiandole disposte irregolarmente, contorni angolati, unico strato di piccole cellule, assenza di cellule mioepiteliali, stroma desmoplastico. dd. adenosi sclerosante: aspetto organoide lobulare, distorsione delle ghiandole, cellule mioepiteliali, adenosi microghiandolare: tubuli più regolari e rotondi, cicatrice radiale: sclerosi centrale, elastosi, cellule mioepiteliali Prognosi favorevole: rare recidive, infrequenti metastasi linfonodali

Carcinoma Mucinoso 2% dei ca. infiltranti, rispetto al tipo NOS età più avanzata Macro: ben circoscritto, molle Micro: gruppi di cellule galleggianti in laghi di muco, gruppi solidi o differenziazione ghiandolare, scarse atipie e mitosi, la mucina è extracellulare, forme pure > 75% e forme miste. Nel 25% differenziazione neuroendocrina: tipo A sec. Capella Prognosi favorevole, sopravvivenza a 10 anni 90%, metastasi linfoghiandolari 5%, recidive tardive

Carcinoma Midollare 1-7% dei ca. infiltranti, 8% in pazienti BRCA 1 Macro: ben circoscritto, molle, solido grigio Micro - criteri diagnostici: aspetto sinciziale, assenza di strutture ghiandolari diffuso infiltrato linfoplasmacellulare, peomorfismo nucleare, crescita espansiva, grandi cellule pleomorfe, grandi nuclei, nucleoli prominenti, bordi citoplasmatici indistinti, cellule giganti, estesa necrosi, scarso stroma, marcato Immuno: frequente S-100 +, Er -, Pgr -, Ki 67+++ Forme non pure: 7Carcinoma duttale infiltrante con aspetti midollari Prognosi più favorevole rispetto a NOS, sopravvivenza a 10 anni 85% metastasi ascellari nel 10%, frequentemente solo I livello

Malattia di Paget Lesione crostosa del capezzolo causata da cancro della mammella, descritta da J. Paget nel 1874 Non è un tipo di tumore mammario. La lesione del capezzolo è accompagnata da un sottostante carcinoma duttale, infiltrante o in situ. Micro: grandi cellule con nuclei atipici, abbondante citoplasma, singole o in gruppi, migrate dai dotti del capezzolo nell’epitelio Malpighiano dd. Melanlma Immuno: CK basso peso +, EMA +, S-100 -, c-erb B-2 +

Carcinoma Micropapillare Infiltrante 2% dei ca. infiltranti, stessa età del NOS, metastasi ascellari nel 75% Macro: massa solida ben circoscritta, crescita espansiva Micro: aggregati di cellule neoplastiche, talora con lume centrale contenente detriti nucleari, delimitati da uno spazio atefattuale determinato da restringimento dello stroma circostante, moderato pleomorfismo nucleare, scarsa attività mitotica, necrosi ed infiltrato linfoplasmacellulare assenti Prognosi: non ha significato indipendente sulla sopravvivenza nonostante la frequente invasione dei vasi ematici e metastasi linfonodali

Carcinoma Lobulare Infiltrante - ILC 10% dei carcinomi infiltranti, età media 3 anni dopo IDC riportato come multifocale e multicentrico, bilaterale nel 15% Macro: mal definito, biancastro, consistenza elastica o dura Micro: piccole cellule uniformi, non coesive, infiltranti in fila indiana uno stroma fibroso, concentricamente attorno ai dotti con immagini a bersaglio, non differenziazione ghiandolare, associato a iperplasia lobulare e LCIS. Immuno: E caderina – rispetto a IDC più ER+ PGR+ meno ERBB2+ Varianti: Carcinoma Lobulare Pleomorfo, Carcinoma Istiocitoide, Carcinoma a cellule ad anello con castone, Carcinoma Tubulo Lobulare, Carcinomi Misti Duttali e Lobulari Prognosi: minor frequenza metastasi linfonodali rispetto a IDC? metastasi: IDC predilige polmone, ILC osso, tratto gastroenterico, utero, meningi, ovaio, sierose..

Malattie della Mammella nel Maschio Ginecomastia Ingrandimento della mammella maschile per ipertrofia ed iperplasia delle componenti epiteliali e stromali, dovute ad aumento degli ormoni estrogeni ed alla diminuzione degli androgeni. Unilaterale o bilaterale, sottoareolare, ovoidale, elastica, ben circoscritta, iperplasia epiteliale dei dotti, edema e fibrosi dello stroma. Carcinoma 1% delle neoplasie mammarie, soggetti anziani, relazione con ginecomastia: concomitante nel 40%, macro e micro: analogo a carcinoma femminile, più frequenti alti gradi, prognosi peggiore.

Linfonodo Sentinella La procedura è basata sul concetto che se il linfonodo sentinella è negativo, gli altri linfonodi di quel gruppo saranno quasi sicuramente negativi, mentre se il linfonodo sentinella è positivo, la possibilità che altri linfonodi siano positivi è del 33%. Il linfonodo sentinella – sn - per essere considerato negativo deve essere valutato su tre sezioni seriate al criostato colorate con H. E. e su una sezione di immunoistochimica per CK. Il termine micrometastasi – mi - deve essere applicato a gruppi di cellule neoplastiche di dimensioni inferiori a 2 mm. Il termine cellule tumorali isolate – ITC - deve essere usato per indicare singole cellule interpretate come maligne. Il significato prognostico deve essere ancora stabilito.

TNM: UICC 2002 Tis Carcinoma in situ (duttale, lobulare e malattia di Paget) T1 T2 dimensioni comprese tra cm 2 e 5 T3 dimensioni superiori a cm 5 T4 T1mic microinvasione sino a 0,1 cm T1a componente invasiva tra 0,1 e 0,5 cm T1b componente invasiva tra 0,5 e 1 cm T1c componente invasiva tra 1 e 2 cm T4a estensione alla parete toracica escluso il piccolo pettorale T4b edema (incluso il tipo a “buccia d’arancia”) T4c entrambi i casi precedenti (T4a e T4b) T4d carcinoma infiammatorio

TNM : UICC 2002 Nx Linfonodi regionali non valutabili N0 Assenza di metastasi ai linfonodi regionali N1 N2 N3 N1mi micrometastasi grandezza > 0,2 mm < 2 mm N1a metastasi in 1-3 linfonodi ascellari N1b metastasi microscopiche ai linfonodi mammari interni N1c metastasi in 1-3 linfonodi ascellari e mammari interni N2a metastasi in 4-9 linfonodi ascellari N2b metastasi clinicamente evidente ai linfonodi mammari interni in assenza di metastasi ai linfonodi ascellari N3a metastasi in 10 o più linfonodi ascellari o infraclavicolari N3b metastasi clinicamente evidenti ai linfonodi mammari interni e linfonodi ascellari o, metastasi in più di 3 linfonodi ascellari e linfonodi mammari interni N3c metastasi ai linfonodi sovraclavicolari

TNM : UICC 2002 Stadio 0 T is N0 M0 Stadio I T1 Stadio II A T0 N1 T2 Stadio II B T3 Stadio III A N2 N1, N2 Stadio III B T4 N0,N1,N2 Stadio III C Ogni T N3 Stadio IV ogni N M1

TNM UICC 2002

TNM UICC 2002

LINFONODI ASCELLARI

HER2/ neu HER2/ neu ( c-erbB-2 ) è un oncogene che codifica una glicoproteina transmembrana ad attività tirosin-chinasica p185 della famiglia di epidermal growth factor receptors EGFR. Una percentuale di pazienti con carcinoma mammario presenta iperespressione della proteina HER 2 come parte del processo di trasformazione neoplastica e di avanzamento della neoplasia; l’iperespressione della proteina HER2 rappresenta un possibile bersaglio per la terapia del carcinoma mammario. Herceptin (Trastuzumab ) è un anticorpo monoclonale utilizzato per la terapia che si lega alla proteina HER 2 inibendo la proliferazione delle cellule tumorali. L’iperespressione di HER2/ neu predice la risposta a Eerceptin, ma non la risposta alla chemioterapia e la sopravvivenza.

HER2/ neu c-erbB-2: la determinazione immunoistochimica con anticorpo policlonale anti c-erb B-2 permette di valutare l’iperespressione dell’ oncoproteina con colorazione della membrana citoplasmatica delle cellule neoplastiche Hercept Test: determinazione immunoistochimica con anticorpo anti proteina HER2 che permette di valutare l’iperespressione della proteina HER 2 con una colorazione della membrana citoplasmatica delle cellule neoplastiche Negativo score 0 nessuna colorazione o in meno del 10% Negativo score 1+ debole e parziale colorazione in più del 10% Debolmente Positivo score 2+ moderata colorazione continua in più del 10% Positivo score 3+ intensa colorazione continua in più del 10% FISH: metodo di evidenziazione in fluorescenza dell’amplificazione genica