DIAGNOSI E TERAPIA IN FASE INIZIALE della Malattia di Parkinson MALATTIA DI PARKINSON E DINTORNI: DISTURBI DEL MOVIMENTO E DISTURBI COGNITIVI DIAGNOSI E TERAPIA IN FASE INIZIALE della Malattia di Parkinson Dr.ssa PAOLA VANNI ASF Ambulatorio per la Malattia di Parkinson Ed i Disturbi del Movimento

“An Assay on the SHAKING PALSY” (Paralysis Agitans), chapter 1 “So slight and nearly imperceptible are the first inroads of this malady, and so extrmely slow is its progress, that is rarely happens, that the patient can form any recollection of the precise period of its commencement.. The first symptoms perceived are, a slight sense of weakness, with a proneness to trembling in some particular part..most commonly in one of the hands and arms..the symptom increase…in less than twelvemonth or more the morbid influence is felt in some other part.”

Diagnosi di Malattia di Parkinson(MP) Non essendo disponibili “marcatori biologici o “ test standardizzati” da utilizzare in vita La diagnosi di MP resta tuttora una diagnosi clinica fondata su criteri di probabilità. La diagnosi di MP definita è istopatologica

Diagnosi di Malattia di Parkinson Sintomi precoci aspecifici: Astenia, affaticabilità Depressione Mialgie, artralgie Sensazione di tremore interno Parestesie, disestesie Inciampare durante il cammino Necessità di maggior tempo per attività quotidiane ( radersi, mangiare..) Micrografia Disturbi del sonno Dermatite seborroica Iposmia

Diagnosi di Malattia di Parkinson Caratteristiche cliniche Quattro sintomi cardinali: ® tremore di riposo ® acinesia/bradicinesia rigidità plastica instabilità posturale

Diagnosi di MP: strumenti di accuratezza diagnostica valutazione del decorso clinico Scale di valutazione Nella pratica clinica vengono utilizzate scale di valutazione con il principale scopo di monitorare la progressione della malattia e la risposta alla terapia. La scale di valutazione comunemente utilizzate per monitorare l’andamento della malattia sono Scala di Hoehn e Yahr in 5 stadi di malattia La scala UPDRS ( Unified Parkinson’s Disease Rating Scale)

Diagnosi di MP Stadiazione clinica (Hoehn e Yahr) Stadio 1 m. unilaterale Stadio 1.5 m. unilaterale con coinvolgimento assiale Stadio 2 m. bilaterale senza problemi di equilibrio Stadio 2.5 m. bilaterale con recupero di equilibrio dopo pull test Stadio 3 disabilitá lieve moderata con qualche problema di equilibrio Stadio 4 disabilitá marcata. pz cammina. Stadio 5 pz. in sedia a rotelle o a letto Questi vanno aggiunti alla lista di “Altri segni” della diapo precedente

Diagnosi di MP:scale di valutazione SCALA UPDRS Unified Parkinson’s Disease Rating Scale Sezione I: stato mentale,comportamento,umore (4 items) Sezione II: attività della vita quotidiana (ADL) (13 items) Sezione III: valutazione motoria (14 items) Sezione IV: complicazioni motorie della malattia (11 items)

Diagnosi di malattia di Parkinson: criteri diagnostici esclusione di altre cause di parkinsonismo Importanza dell’anamnesi per screenare altre possibili cause seconarie o familiari di parkinsonismo o segni o sintomi d’esordio che orientino ad ipotizzare parkinsonismi atipici

Diagnosi di MP: parkinsonismi secondari ( farmaci) Farmaci responsabili di parkinsonismo Neurolettici Antidepressivi (inibitori selettivi reuptake serotonina) Antivertiginosi ed antiemicranici Antiemetici Antiipertensivi Vasoattivi cerebrali Antiepilettici (valproato, dintoina) Altri (amiodarone, cimetidina, litio) Tra i parkinsonismi secondari i più frequenti sono quelli iatrogeni anamnesi farmacologica accurata

Diagnosi di MP: indagini strumentali MP probabile Conferma diagnostica con neuroimmagini TC encefalo: normale RM encefalo: normale SPECT encefalo: ridotta captazione di 123I-FP-CIT PET encefalo: ridotta captazione di 18F-dopa e normale captazione di leganti recettoriali Creare collegamenti con le immagini esemplificative relative alle metodiche RM, PET e SPECT nelle diapo che seguono

QUALI STRATEGIE TERAPEUTICHE?

La Terapia della Malattia di Parkinson (MP) dura per tutta la vita

Problemi nel trattamento della Malattia di Parkinson F. Stocchi Problemi nel trattamento della Malattia di Parkinson Tre sono gli aspetti da considerare sulla base dell’evidenza Controllo dei sintomi motori e non motori Prevenzione delle complicazioni motorie e discinesie Progressione della malattia

ALCUNE PREMESSE PER UN CORRETTO APPROCCIO TERAPEUTICO

TEORIE CHE ANCORA OGGI APPAIONO CONSOLIDATE Ritardare la terapia ha un effetto positivo sul paziente e permette di tenere il farmaco di scorta “per quando è realmente necessario” I pazienti vengono facilmente sedotti da questa teoria pensando che ritardando l’inizio della terapia potranno godere di effetto terapeutico più stabile e duraturo nel futuro. FStocchi Focus on 2006

CONSIDERAZIONI La ricerca scientifica non ha confermato queste teorie. Nonostante questo queste teorie vengono ancora insegnate e fanno parte di linee guida e opuscoli e libri sulla terapia del Parkinson. Si stima che l’inizio della perdita di dopamina inizi circa 6 anni prima della comparsa dei sintomi. Durante questo periodo i meccanisni di compenso dei gangli della base riescono a fare si che I sintomi non emergano. F. Stocchi Focus on 2006

EFFETTO DELLA STIMOLAZIONE PULSATILE DI L-DOPA Calon et al., TINS 2000

PROPOSTA La correzione precoce delle anormalità funzionali dei gangli della base causate dalla perdita delle cellule dopaminergiche e dal deficit di dopamina è un modo per supportare i fisiologici meccanismi di compensazione e limitare e ritardare le alterazioni nei circuiti dei gangli della base che si verificano quando la malattia progredisce F. Stocchi Focus on 2006

QUANDO INIZIARE LA TERAPIA? Subito? Dare il massimo beneficio possibile sin dall’inizio della malattia. Ritardare? Minimizzare il rischio delle complicazioni a lungo termine. Solo quando si evidenzia una disabilità funzionale?

COSA CONSIDERARE NELLA PRATICA CLINICA?

TERAPIA INIZIALE: COSA CONSIDERARE ? F. Stocchi TERAPIA INIZIALE: COSA CONSIDERARE ? rischio di effetti collaterali acuti rischio di complicazioni a lungo termine comorbidità terapie concomitanti depressione, declino cognitivo stile di vita, responsabilità costo della terapia età biologica piuttosto che cronologica

Terapia iniziale: il paziente giovane F. Stocchi Terapia iniziale: il paziente giovane Considerare la prospettiva di una lunga storia terapeutica Elevato rischio di complicazioni a lungo termine Aumentata responsabilità del paziente Monoterapia con agonisti diretti della dopamina Strategie di risparmio della levodopa Ipotetiche strategie neuroprotettive

Terapia iniziale: il paziente anziano F. Stocchi Terapia iniziale: il paziente anziano Più breve aspettativa di vita Più basso rischio di complicazioni a lungo termine Più elevata probabilità di comorbidità Levodopa ben tollerata, efficace Introdurre con cautela gli altri farmaci Evitare terapie sedative

Terapia Non Farmacologica Neuroprotettiva (preventiva) F. Stocchi STRATEGIE TERAPEUTICHE Terapia Sintomatica Terapia Non Farmacologica Neuroprotettiva (preventiva) Neuroriparativa Terapia Restaurativa La depressione sottosoglia o depressione subclinica comporta una maggiore vulnerabilità verso gli eventi stressanti, facilitando la comparsa di una evoluzione verso una depressione sovrasoglia, quali una depressione maggiore o una distimia. Il non trattamento di una depressione sottosoglia comporta comunque una riduzione delle performances sociali dell’individuo ed una cronicizzazione del quadro depressivo.

F. Stocchi NEUROLOGY 2005;64:1679-1680 © 2005 American Academy of Neurology Special Article Position statement regarding the use of embryonic and adult human stem cells in biomedical research American Academy of Neurology and American Neurological Association “questa ricerca è molto costosa e sfidante sotto l’aspetto tecnico. Sono indispensabili ricercatori disponibili ad impegnarsi in un progetto di lunga durata, finalizzato a scoprire con la massima diligenza quali combinazioni delle varie tecniche possono esitare in un risultato di successo. E’ indispensabile un forte contributo finanziario sia da parte del pubblico sia da parte del privato per raggiungere un tale obiettivo….”

STRATEGIE TERAPEUTICHE F. Stocchi STRATEGIE TERAPEUTICHE Terapia Sintomatica Terapia Non Farmacologica Gruppi di Sostegno Esercizio Fisico Educazione Alimentazione Terapia Restaurativa Neuroriparativa, Neuroprotettiva La depressione sottosoglia o depressione subclinica comporta una maggiore vulnerabilità verso gli eventi stressanti, facilitando la comparsa di una evoluzione verso una depressione sovrasoglia, quali una depressione maggiore o una distimia. Il non trattamento di una depressione sottosoglia comporta comunque una riduzione delle performances sociali dell’individuo ed una cronicizzazione del quadro depressivo.

Fino agli anni 2000 la letteratura era ricca ma eterogenea con frequenti errori metodologici e le evidenze erano insufficienti per supportare l’efficacia delle terapie paramediche. T. Ellis e col. nel 2005 mettono in evidenza i benefici della terapia riabilitativa in un trial randomizzato controllato (ARCH PHYS MED REHABIL , 2005)

T. ELLIS et al. Arch Phys Med Rehabil, 2005 Conclusions “People with PD derive benefits in the short term from PT group treatment, in addition to their MT (Medical Treatment) for quality of life to mobility, confortable walking speed (CWS) and ADLs ; long term benefits were found in CWS, UPDRS, ADL, and total scores …...” T. ELLIS et al. Arch Phys Med Rehabil, 2005

I risultati clinici preliminari PROGETTO PARKINSON “INTEGRAZIONE DELLE ATTIVITA’ CLINICHE AMBULATORIALI FIORENTINE PER L’ASSISTENZA AL SOGGETTO AFFETTO DA MALATTIA DI PARKINSON” I risultati clinici preliminari Paola Vanni Coordinatrice del Progetto

PROGRAMMA RIABILITATIVO MMG PAZIENTE CARTELLA CLINICA informatizzata Specialista H-Y VISITA SCHEDA ACCESSO UPDRS MMSE PROGRAMMA RIABILITATIVO VALUTAZIONE RIABILITATIVA

Dati preliminari: 122 in stadio H§Y > e/o = 2,5 77 con UPDRS pre e post ciclo.

ITEM DEPRESSIONE UPDRS

QUALI I FARMACI DISPONIBILI ?

STRATEGIE TERAPEUTICHE F. Stocchi STRATEGIE TERAPEUTICHE 1)Terapia Sintomatica 2)Terapia Restaurativa Neuroriparativa-Neuroprotettiva 3)Terapia Non Farmacologica La depressione sottosoglia o depressione subclinica comporta una maggiore vulnerabilità verso gli eventi stressanti, facilitando la comparsa di una evoluzione verso una depressione sovrasoglia, quali una depressione maggiore o una distimia. Il non trattamento di una depressione sottosoglia comporta comunque una riduzione delle performances sociali dell’individuo ed una cronicizzazione del quadro depressivo.

QUALI SONO I FARMACI DISPONIBILI F. Stocchi QUALI SONO I FARMACI DISPONIBILI FARMACI DOPAMINERGICI Levodopa (Madopar, Sinemet), Levodopa Metilestere (SIRIO) Dopaminoagonisti (Mirapexin, Requip, Neupro, Apomorfina, Nopar, Cabaser , Parlodel) ICOMT (Stalevo, Contam) IMAO-B (Azilect, Yumex) Anticolinergici Antiglutamatergici Dopaminergic therapy with levodopa or dopamine agonists is the cornerstone of symptomatic management of Parkinson’s disease. As can be seen in the next slide, levodopa replaces dopamine presynaptically, while dopamine agonists act directly on receptors post-synaptically. Levodopa is administered with a peripheral decarboxylase inhibitor, either benserazide or carbidopa. The newest class of drugs, the COMT inhibitors, also increase the bioavailability of levodopa, by inhibiting peripheral or central catechol O-methyl transferase. Other agents are anticholinergics, the MAO-B inhibitor selegiline, and the antiviral amantadine.

COSA CONSIDERARE NELLA PRATICA CLINICA?

Agenti dopaminergici LEVODOPA

Management of Parkinson’s Disease: An Evidence-Based Review Produced by a task force commissioned by the Movement Disorder Society Volume 17/Supplement 4, 2002 “…La Levodopa deve essere considerata il gold standard in quanto a efficacia sui sintomi nel trattamento farmacologico del MP..”

Strategie terapeutiche nella MP con stimolazione dopaminergica continua Inibitori COMT: entacapone, tolcapone Una strategia terapeutica per ridurre la pulsatilità della terapia con levodopa è il prolungamento della sua emivita e della sua biodisponibilità tramite l’associazione con un inibitore delle COMT

Effetti di entacapone sui sintomi motori Aumenta la durata dell’effetto delle singole dosi di levodopa fino al 56% Nutt et al.,1994

Vantaggi della Levodopa F. Stocchi Vantaggi della Levodopa Maggiore efficacia Minore costo Più rapido raggiungimento di una dose efficace Minore induzione di allucinazioni Minore frequenza di sonnolenza Minore frequenza di edemi declivi Marcato miglioramento nei principali sintomi motori Può influenzare positivamente la sopravvivenza Then DA agonists are a valid alternative to levodopa in early PD both for motor and non motor aspect as is the case of depression the treatment options will be selected, in order to choose the best drug in every situation, especially in early PD. Thank you very much for the attention.

Il trattamento con Levodopa nel MP Svantaggi Effetti indesiderati - discinesie e distonie - fluttuazioni motorie - fenomeni psicotici Può essere ipoteticamente tossica per i neuroni nigro-striatali rimasti e accelerare la progressione della patologia ?

RUOLO DI LEVODOPA LEVODOPA E’ CERTAMENTE IL PIU’ EFFICACE FARMACO ANTIPARKINSONIANO E PUO’ ESSERE SOMMINISTRATO COME TERAPIA INIZIALE WARNING: DOPO ALCUNI ANNI L’USO DI LEVODOPA E’ FREQUENTEMENTE ASSOCIATO ALLA COMPARSA DI COMPLICAZIONI MOTORIE E L’USO DI FORMULAZIONE A LENTO RILASCIO E’ INEFFICACE NELLA PREVENZIONE DI TALI COMPLICANZE

Agenti dopaminergici DOPAMINOAGONISTI

Dal controllo dei sintomi al controllo della malattia Prevenzione delle complicazioni motorie e DA RISULTATI CALM-PD* CABERGOLINA ROPINIROLO PRAMIPEXOLO STUDY O9 STUDY 056 % Riduzione di 45% 33% Non valutato tutte le compli- (da 51% a 28%) (da 33% a 22%) canze motorie % Riduzione 70% 57% 56% della discinesia (da 31% a 10%) (da 21% a 9%) (da 46% a 20%)  UPDRS motorio MPX = 3.5 CBS = 8 RPN = 1 (punti) LPD = 7 LPD = 12 LPD = 5 Differenza = 3.5 Differenza = 4 Differenza = 4  UPDRS ADL MPX = 1 CBS = 1.5 RPN = 1 (punti) LPD = 2 LPD = 3 LPD = 2.5 Differenza = 1 Differenza = 1.5 Differenza = 1.5 * = 4 Anni  = Differenze tra il punteggio alla fine dello studio e quello basale

Dal controllo dei sintomi al controllo della malattia Questi dati conferiscono un’ulteriore conferma dell’importanza dei farmaci DA. Essi infatti possono essere considerati gli unici farmaci antiparkinsoniani attualmente in grado di assicurare un controllo dei sintomi con un contemporaneo controllo della malattia ( incidenza di discinesie, neuroimmagini ? ).

Agonisti dopaminergici ergotderivati: Bromocriptina: (agonista D2, antagonista D1); egualmente alfa-adrenolitico serotoninergico. Pergolide ( agonista D1 & D2, il più potente dopo l ’apomorfina) Lisuride: agonista D2, antagonista parziale D1, agonista 5HT2, solubile in acqua e dunque potenzialmente utilizzabile per via venosa Cabergolina: agonista D2, emivita lunga (65 ore) capace di assicurare una stimolazione prolungata stabile.

REAZIONI FIBROTICHE DEGLI AGONISTI DOPAMINERGICI F. Stocchi REAZIONI FIBROTICHE DEGLI AGONISTI DOPAMINERGICI Pleuriche Polmonari Cardiache Retroperitoneali Altre Contratture? Pericardiche Valvolari Pleuropolmonari Sclerosi valvolare? Soffi da rigurgito?

Agonisti dopaminergici non ergot-derivati Pramipexole, agonisti D2, D3, D4 Ropinirolo, agoniste D2, D3, D4 Piribédil, agonista D2 & D3, il suo metabolita è debolmente agonista D1 (non commercializzato in Italia) Rotigotina prevalentemente agonista D3>D2>D1 ma con effetto anche D4 ,D5 Apomorfina, potente agonista D1 & D2, analogo strutturale degli oppiacei male assorbito per via orale e quindi utilizzato per via iniettabile sotto cutanea, la sua emivita e’ breve.

ROTIGOTINA CEROTTO Plasma drug concentration Overdosing Therapeutic window Underdosing Time CDS dose Oral dose Oral dose Oral dose

Vantaggi dei Dopamino agonisti 1.Minore frequenza di discinesie 2.Minore frequenza di fluttuazioni motorie Possibili “disease modifying effects”

CONSIGLI NEL TRATTAMENTO DELLA MALATTIA DI PARKINSON INIZIALE F. Stocchi CONSIGLI NEL TRATTAMENTO DELLA MALATTIA DI PARKINSON INIZIALE Efficaci in monoterapia Minore beneficio sintomatico rispetto alla levodopa Possono ritardare l’introduzione della levodopa fino a 36 mesi Iniziare con basse dosi e incrementare lentamente Titolare a un dosaggio efficace Effetti collaterali acuti: nausea, vertigini, sonnolenza, confusione

BEHAVIOURAL DISORDERS IN PD Impulse-Dyscontrol DA-dysregulation Punding

IMAO B

Dal controllo dei sintomi al controllo della malattia Neuroprotezione e Malattia di Parkinson I progressi nella comprensione delle cause e della patogenesi della Malattia di Parkinson, offrono la speranza di trasferire queste conoscenze in nuove strategie terapeutiche che possano modificare il decorso della malattia stessa.

INIBITORI DELLE MAO Le monoamineossidasi (MAO) sono enzimi deputati alla degradazione delle ammine MAO esistono in 2 isoforme: MAO-A (Na, 5-HT, DA, Tiramina- SNC e GI) MAO-B (DA E PE– la quasi totalità è c/o SNC) MAO-A metabolizzano serotonina, noradrenalina e dopamina (oltre alle ammine contenute nei cibi) MAO-B metabolizzano solo la dopamina e PE

Inibitori delle MAO Rasagilina (Azilect) Selegilina (Yumex) Safinamide (non in commercio)

Stocchi et al. 2006; TEMPO study 2002;

UN DISEGNO DI STUDIO PARTICOLARE… F. Stocchi Effetto Sintomatico e “disease-modifyng effect” UN DISEGNO DI STUDIO PARTICOLARE… placebo Miglioramento Inizio ritardato EFFETTO SINTOMATICO Le due curve coincidono 26 52 Settimane placebo Guadagno Miglioramento Inizio ritardato Le due curve mantengono una distanza 26 52 Settimane RALLENTA LA PROGRESSIONE DEI SINTOMI

Warning Il citocromo P450 è il principale enzima responsabile del metabolismo di rasagilina che pertanto va somministrata con cautela concomitantemente a ciprofloxacina (inibitore del P450). Da evitare l’uso concomitante con inibitori delle MAO e petidina

ANTICOLINERGICI

Terapia anticolinergica ed effetti collaterali Periferici: Secchezza delle fauci, turbe dell’ accomodazione, ritenzione urinaria, costipazione Centrali Confusione, turbe mnesiche.

Scelta della terapia iniziale Linee guida per il trattamento della MdP. Neurological Science, 2002; Suppl. 23

Linee guida 2006 European Federation of Neurological Societies (EFNS)

Linee guida Europee (ENFS 2006) Raccomandazioni basate sull’evidenza Malattia di Parkinson all’esordio Malattia di Parkinson con fluttuazioni motorie

RUOLO DI LEVODOPA L’UTILIZZO PRECOCE DELLA LEVODOPA E’ RACCOMANDATO NELLA POPOLAZIONE ANZIANA CHE PRESENTA MAGGIORE SENSIBILITA’ AGLI EFFETTI COLLATERAPIA DI DOPAMINOAGONISTI MINOR RISCHIO DI SVILUPPARE COMPLICANZE MOTORIE

RUOLO DEGLI AGONISTI DOPAMINERGICI Gli agonisti non ergolinici sono certamente efficaci e superiori alla levodopa nel ridurre il rischio di fluttuazioni motorie La terapia iniziale con agonisti è raccomandata nei pazienti giovani

RUOLO DEGLI AGONISTI DOPAMINERGICI Gli agonisti presentano maggiori effetti collaterali di levodopa Gli agonisti ergolinici non sono raccomandati come terapi di prima scelta a causa del rischio di fibrosi Il loro utilizzo deve essere accompagnato dal monitoragio delgi eventulai effetti collaterali Apomorfina è inappropriata nella malattia all’esordio L’utilizzo precoce di levodopa e agonisti è una opzione possibile ma di efficacia non documentata

RACCOMANDAZIONI (2) NON E’ POSSIBILE FORNIRE UNA UNICA INDICAZIONE IN MERITO AL TIPO DI TERAPIA DA UTILIZZARE ALL’ESORDIO. SONO POSSIBILI PIU’ OPZIONI: LEVODOPA, DOPAMINOAGONISTI, IMAO (LIVELLO A) AMANTADINA O ANTICOLINERGICI (LIVELLO B) NON DATI SULL’UTILITA’ DEL TRATTAMENTO RIABILITATIVO

CONCLUSIONI NESSUNA LINEA GUIDA PRENDE POSIZIONE RIGUARDO ALL’INIZIO DELLA TERAPIA SINTOMATICA CON IMAO-B, AMANTADINA, DOPAMINOAGONISTI E LEVODOPA LA DECISIONE E’ LASCIATA AD UN NEGOZIATO TRA MEDICO E PAZIENTE, BASATO SU ETA’, NECESSITA’ FUNZIONALI, EFFICACIA DEL FARMACO ED EFFETTI COLLATERALI IMMEDIATI O TARDIVI

CONCLUSIONI (2) QUESTO SIGNIFICA CHE SEBBENE LE LINEE GUIDA AIUTINO GLI SPECIALISTI A MANTENERE COMPORTAMENTI CORRETTI, LA BUONA PRATICA CLINICA RESTA L’ARMA CHE PUO’ REALMENTE AIUTARE IL PAZIENTE PRECEDENDO SPESSO ANCHE LE RACCOMANDAZIONI BASATE SULL’EVIDENZA

Grazie per l’attenzione