FASI DELL’AZIONE DI UN FARMACO Fase farmaceutica: caratterizzata dalla disponibilità farmaceutica, cioè dalla capacità della forma farmaceutica (capsule, compresse, supposte, soluzioni, aerosoli…) a cedere il principio attivo affinché venga assorbito ed assoggettato ai processi farmacocinetici. Fase farmacocinetica: dipende dalle caratteristiche chimiche e chimico-fisiche del farmaco e comprende una serie di processi che determinano la quota di farmaco disponibile al sito di azione. Fase farmacodinamica: è costituita dall’interazione del farmaco o di un suo metabolita attivo con il sito di azione (macromolecola recettoriale), che a sua volta attiva la risposta biologica.

Assorbimento Distribuzione Dissoluzione Forma farmaceutica Farmaco in soluzione Farmaco in circolo Metabolismo Escrezione Complesso Farmaco-Recettore Effetto farmacologico Lo stadio più lento determina la velocità dell’intero processo Con il termine biodisponibilità si fa riferimento alla quantità percentuale della dose di farmaco somministrata che raggiunge in forma attiva il circolo ed è quindi disponibile per le azioni sistemiche.

FARMACOCINETICA Le caratteristiche di Assorbimento, Distribuzione, Metabolismo ed Eliminazione/Escrezione (ADME) sono proprietà importanti da considerare nello sviluppo di nuovi agenti terapeutici. Molti composti che pur arrivano ai trials clinici di fase I-III devono essere abbandonati, spesso per problemi riconducibili alle proprietà ADME. Anche la tossicità è un fattore importante ed è a sua volta correlato alle proprietà ADME.

ASSORBIMENTO DEI FARMACI cioè il processo per mezzo del quale un farmaco passa dal sito di somministrazione al torrente circolatorio

L’assorbimento è un parametro di fondamentale importanza nella progettazione di nuovi farmaci Al momento c’è una netta tendenza ad ottenere candidati farmaci che presentino un buon assorbimento dopo somministrazione orale, nella speranza che ciò si rifletta in una buona biodisponibilità orale

VIE DI SOMMINISTRAZIONE PARENTERALI ENDOVENA 100% assorbimento effetti immediati utilizzata in emergenza possono essere iniettati grossi volumi si possono somministrare sostanze irritanti diluite (KCl) aumentato rischio di effetti collaterali l’infusione deve essere lenta non utilizzabile per sostanze oleose o insolubili INTRAMUSCOLO Assorbimento: rapido per le soluzioni acquose lento e prolungato per le preparazioni a lento rilascio si possono utilizzare volumi moderati si utilizza per somministrare sostanze oleose non utilizzabile se il pz. è in terapia con anticoagulanti dolore o necrosi (rara) utilizzando sostanze irritanti SOTTOCUTANEA assorbimento: lento e prolungato per le preparazioni a lento rilascio è utilizzata per soluzioni insolubili e per l’impianto di pellet solidi non utilizzabile per grossi volumi

VIE DI SOMMINISTRAZIONE ENTERALI PER OS assorbimento variabile, che dipende da molti fattori gli effetti compaiono dopo almeno 45-60 minuti è la via più economica e più sicura possibilità di utilizzo di PREPARAZIONI RETARD il pz deve essere sveglio e collaborante l’assorbimento incompleto può non permettere il raggiungimento della concentrazione minima efficace effetto di primo passaggio RETTALE assorbimento variabile e incompleto ha una latenza d’azione minore rispetto alla via per os parziale effetto di primo passaggio SUBLINGUALE assorbimento rapido l’effetto compare dopo pochi minuti utilizzata in emergenza evita l’effetto di primo passaggio corretta assunzione del farmaco aumentato rischio di effetti collaterali

Altre vie di somministrazione abbastanza utilizzate sono: VIA TRANSCUTANEA: VIA TRANSMUCOSA: soprattutto attraverso la mucosa vaginale

MECCANISMI MOLECOLARI ATTRAVERSO CUI PUO’ AVVENIRE IL PASSAGGIO DI FARMACI ATTRAVERSO LA MEMBRANA PLASMATICA A B C D E A: diffusione passiva: il passaggio è regolato dal grado di lipofilia del farmaco B: diffusione attraverso canale C: diffusione mediata da trasportatore D: endocitosi in fase fluida E: endocitosi mediata da recettore

LA DIFFUSIONE PASSIVA OBBEDISCE ALLA LEGGE DI FICK: Flusso molare: (C1 – C2) x D x A/d flusso molare: velocità del passaggio dal compartimento 1 al compartimento 2 C1 e C2: concentrazione del farmaco (F) nei due compartimenti (C) D: coefficiente di diffusione, che dipende sia da F che da C, cioè può essere identificato come il coefficiente di ripartizione A: area delle membrane che F deve attraversare d: spessore delle membrane da attraversare

DELLA FORMA NON-IONIZZATA LA MAGGIOR PARTE DEI FARMACI E’ ASSORBITA PER DIFFUSIONE PASSIVA DELLA FORMA NON-IONIZZATA

COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE E’ molto importante la solubilità del farmaco nel doppio strato lipidico, misurata dal che indica come un farmaco si distribuisce in una soluzione contenente H2O e olio: Se > 1 il farmaco è lipofilo e diffonde facilmente Se < 1 il farmaco è idrofilo e non diffonde facilmente COEFFICIENTE DI RIPARTIZIONE COEFFICIENTE DI [farmaco] nella fase oleosa = ----------------------------------- RIPARTIZIONE [farmaco] nella fase acquosa Il coefficiente di ripartizione non è un parametro fisso, ma può variare in diverse situazioni, per esempio: per metabolizzazione del farmaco la maggior parte dei farmaci sono acidi o basi deboli, quindi il coefficiente varia a seconda del pH dell’ambiente nel quale si trovano (questa variabile può essere sfruttata anche per aumentare la velocità di eliminazione: alcalinizzazione delle urine in caso di avvelenamento da barbiturici)

Un acido debole, come l’acido acetilsalicilico, varia il proprio coefficiente di ripartizione a seconda del pH dell’ambiente in cui si trova

In definitiva l’entità dell’assorbimento di un farmaco dipende dal suo pKa, dalla sua lipofilia e dal pH del mezzo. Questi tre parametri sono tra loro correlati nella cosiddetta ipotesi della ripartizione in funzione del pH: Il tratto GI, al pari di altre membrane, si comporta come una barriera lipofila Acidi e basi sono assorbiti di preferenza in forma indissociata La maggior parte dei farmaci è assorbita per diffusione passiva La velocità di assorbimento e la quantità di farmaco assorbita sono correlate al coefficiente di ripartizione: >liposolubilità = >assorbimento Acidi deboli e farmaci neutri possono essere assorbiti nello stomaco, ma non le basi.

I capillari sanguigni hanno un’organizzazione morfo-funzionale diversa a seconda della sede in cui si trovano QUINDI: la permeabilità del letto vascolare ad un certo farmaco è diversa a seconda del distretto irrorato

La Barriera Emato-Encefalica Contribuisce all’Omeostasi del Sistema Nervoso Centrale I CAPILLARI DEL SNC SONO SIGILLATI DA GIUNZIONI SERRATE I gas respiratori ed alcune molecole liposolubili diffondono liberamente. Le sostanze nutritizie vengono trasportate attivamente. Quelle che potrebbero turbare l’omeostasi del SNC vengono bloccate. GLI ASTROCITI SVOLGONO UN RUOLO FONDAMENTALE NEL PROMUOVERE LE GIUNZIONI SERRATE

Nel SNC possono quindi penetrare solamente: farmaci con un adeguato coefficiente di distribuzione (direttamente dipendente dal coefficiente di ripartizione) farmaci capaci di utilizzare i sistemi di trasporto presenti a livello della barriera ematoencefalica Lo stato di impermeabilità è ridotto a livello dei plessi coroidei e di altre regioni periventricolari, dove hanno normalmente luogo i processi di filtrazione e secrezione. Inoltre, l’impermeabilità della barriera è ridotta in corso di infiammazione e infezione (meningite).

Proprietà Chimiche natura chimica peso molecolare solubilità PROPRIETA’ CHIMICHE E VARIABILI FISIOLOGICHE IMPORTANTI CHE INFLUENZANO L’ASSORBIMENTO DI UN FARMACO Proprietà Chimiche natura chimica peso molecolare solubilità coefficiente di ripartizione Variabili Fisiologiche mobilità gastrica presenza di cibo nello stomaco pH nel sito di assorbimento area della superficie assorbente flusso ematico eliminazione presistemica

DISTRIBUZIONE DEI FARMACI cioè il processo per mezzo del quale un farmaco passa da un distretto corporeo all’altro fino a raggiungere il sito d’azione

Nell’attraversare le varie membrane biologiche (cioè nel processo di distribuzione tra i diversi distretti dell’organismo), la concentrazione del farmaco tende a diminuire progressivamente per effetto dell’escrezione, dell’inattivazione metabolica e dell’accumulo in siti di deposito, quali ad es. i grassi e le proteine plasmatiche. Il deposito o accumulo è di norma reversibile ed il farmaco accumulato viene rimesso in libertà (secondo la legge d’azione di massa) via via che la sua concentrazione ematica diminuisce, comportandosi come farmaco ad azione protratta o forma ritardo: F + P FP dove F = farmaco, P = proteina, FP = complesso farmaco-proteina. In genere il complesso FP costituisce una riserva del farmaco, in forma inattiva, che nel frattempo non subisce trasformazioni metaboliche né viene eliminato per escrezione.

METABOLISMO DEI FARMACI Il processo di biotrasformazione degli xenobiotici e in particolare dei farmaci è detto metabolismo. Il metabolismo realizza la trasformazione, all’interno dell’organismo, delle sostanze estranee in composti più polari e di norma più idrosolubili, aumentandone la facilità di escrezione

METABOLISMO DEI FARMACI Il processo di biotrasformazione degli xenobiotici e in particolare dei farmaci è detto metabolismo. Il metabolismo realizza la trasformazione, all’interno dell’organismo, delle sostanze estranee in composti più polari e di norma più idrosolubili, aumentandone la facilità di escrezione

OGNI FARMACO PUO’ DARE ORIGINE A PIU’ DI UN METABOLITA

OGNI FARMACO PUO’ DARE ORIGINE A PIU’ DI UN METABOLITA OGNI FARMACO PUO’ DARE ORIGINE A PIU’ DI UN METABOLITA. Es: Acido Acetilsalicilico

METABOLISMO DEI FARMACI La biotrasformazione di un farmaco può portare alla formazione di: metaboliti inattivi metaboliti attivi dotati di spettro farmacologico uguale a quello del composto d’origine metaboliti attivi dotati di spettro farmacologico diverso da quello del composto di origine metaboliti tossici

Metaboliti attivi dotati di spettro farmacologico uguale a quello del composto d’origine: l’esempio del diazepam La benzodiazepina DIAZEPAM genera due metaboliti dotati della stessa attività farmacologica: OXAZEPAM e NORDIAZEPAM. L’emivita dell’oxazepam è circa ¼ di quella del diazepam L’emivita del nordiazepam è circa il doppio di quella del diazepam. La durata d’azione del diazepam dipende quindi da quale dei due composti viene generato dal corredo di enzimi del paziente

Metaboliti tossici: l’esempio del paracetamolo Il paracetamolo è un farmaco antiinfiammatorio che viene biotrasformato in un metabolita tossico, il parabenzochinone. Se il paracetamolo viene somministrato a dosi terapeutiche il metabolita tossico viene coniugato con il glutatione ed eliminato. Se il paracetamolo viene somministrato a dosi troppo elevate, il metabolita tossico, dopo aver saturato tutto il glutatione disponibile, si lega alle proteine degli epatociti e causa epatotossicità

DOVE AVVIENE LA BIOTRASFORMAZIONE? Sebbene ogni tessuto sia dotato di una certa capacità di metabolizzare i farmaci, il FEGATO è la sede principale del metabolismo. Anche altri tessuti come POLMONI, INTESTINO e RENE hanno una attività metabolizzante significativa.

REAZIONI DI FASE I Le reazioni di fase I o di FUNZIONALIZZAZIONE hanno la finalità di inserire o mettere in evidenza nella molecola gruppi funzionali come -OH, -NH2, -COOH. Sono reazioni di fase I: ossidazione, riduzione, idrolisi, idrossilazione. Le reazioni di fase I avvengono ad opera di una famiglia di enzimi, chiamati ossidasi a funzione mista localizzati nei microsomi epatici. Queste reazioni dipendono da una catena enzimatica di trasporto di elettroni che ha come terminale il citocromo P450 (CYP450).

REAZIONI DI FASE II Le reazioni di fase II o di CONIUGAZIONE sono reazioni enzimatiche di biosintesi per mezzo delle quali un composto esogeno o un metabolita derivato dalle reazioni di fase I si lega in modo covalente con una molecola endogena. In generale i coniugati sono molecole polari facilmente eliminabili. Le più importanti reazioni di coniugazione sono: Glucuronazione o coniugazione con l’acido glucuronico Acetilazione o coniugazione con l’acetato Coniugazione con il glutatione Coniugazione con amminoacidi (glicina, taurina,…)

EFFETTO DI PRIMO PASSAGGIO Dopo somministrazione orale molti farmaci sono assorbiti dall’intestino tenue e subito trasportati attraverso la vena porta al fegato dove subiscono una notevole metabolizzazione. L’effetto di primo passaggio può limitare così notevolmente la biodisponibilità di un farmaco somministrato per via orale da costringere ad impiegare altre vie di somministrazione.

IL METABOLISMO DEI FARMACI DIPENDE DALL’ETA’ Durante l’arco della vita vi è una diversa capacità di metabolizzare i farmaci. L’attività metabolizzante del fegato è molto bassa alla nascita, cresce con l’età raggiungendo il massimo nell’adulto e diminuisce nell’anziano. ONTOGENESI DEL METABOLISMO EPATICO CORRELAZIONE TRA METABOLISMO DEL DIAZEPAM ED ETA’

INFLUENZA DELLE PATOLOGIE EPATICHE SULLA CAPACITA’ DI METABOLIZZARE I FARMACI

LA DIETA PUO’ INFLUENZARE IL METABOLISMO DEI FARMACI

INDUZIONE FARMACO-METABOLICA Una caratteristica degli enzimi epatici è che la loro sintesi e attività possono aumentare in seguito a somministrazione ripetuta di sostanze come farmaci, pesticidi, sostanze chimiche di origine industriale e alimenti (etanolo). L’induzione farmaco-metabolica si traduce in una accelerazione del metabolismo e, normalmente, in una riduzione dell’azione farmacologica non solo della sostanza induttrice, ma anche di farmaci somministrati contemporaneamente all’induttore.

SOSTANZE INDUCENTI LA BIOTRASFORMAZIONE DEI FARMACI

ESCREZIONE DEI FARMACI cioè il processo per mezzo del quale un farmaco viene eliminato dall’organismo

ESCREZIONE DEI FARMACI: COME AVVIENE L’escrezione può avvenire attraverso i reni con l’urina attraverso il dotto biliare e l’intestino con le feci. Meno importanti sono l’eliminazione per via polmonare (anestetici generali volatili) e quella attraverso la pelle. Etere etilico e stricnina sono esempi di farmaci rapidamente eliminati attraverso l’urina senza andare incontro a fenomeni di accumulo o a trasformazioni metaboliche.

ESCREZIONE DEI FARMACI: MECCANISMI DI RICICLO I farmaci mediante il circolo sanguigno arrivano al fegato, quindi con la bile raggiungono l’intestino, da dove, come tali o sotto forma di metaboliti, possono essere eliminati con le feci. La maggior parte di essi però viene riassorbita e dall’intestino, mediante la vena porta, torna di nuovo nel torrente circolatorio e con questo al fegato, chiudendo così il circolo enteroepatico. Esiste anche un altro meccanismo di riciclo, attivo ad es. per il bialamicolo: intestino-polmoni-bronchi-trachea-faringe-intestino. In questo caso il farmaco è in parte eliminato attraverso l’espettorato.