Gli inibitori delle PDE5: evidenze di sicurezza cardiovascolare

Fattori di rischio comuni per DE e malattia cardiovascolare Diabete mellito Ipertensione Dislipidemia Fumo di sigarette Età avanzata Talvolta depressione

Link fra i danni all’endotelio e gli esiti cardiovascolari Precursori Diabete Dislipidemia Stress ossidativo Ipertensione Fumo Danno endoteliale Lo stress ossidativo causa danno e disfunzione endoteliale, con conseguente vasocostrizione, trombosi e aterosclerosi, limitando quindi il flusso ematico necessario per l’erezione. Vasocostrizione Aterosclerosi Disfunzione erettile Trombosi Outcomes Dzau VJ, et al. Am J Cardiol. 1997;80:33I-39I. NIH Consensus Development Panel on Impotence. JAMA. 1993;270:83-90

La DE come marker delle malattie cardiovascolari (CVD) Serie di 50 uomini con DE (di età dai 40 ai 60 anni) Asintomatici rispetto alle CVD test della tolleranza allo sforzo (ETT) positivo in 28 casi dimostrazione di CAD in 20 casi tramite angiografia L’équipe di Minneapolis ha eseguito un’angiografia coronarica su 20 soggetti (40%) (riscontrando) un blocco significativo di una o più arterie in sei uomini e gradi diversi di ostruzione in uno o più vasi negli altri 14 uomini Pritzker osserva come “le arterie del pene siano piccole e possano manifestare in anticipo i segni della malattia cardiovascolare” Un uomo con DE e nessun sintomo cardiaco può soffrire di coronaropatie silenti, ipertensione non diagnosticata o diabete Pritzker MR. The penile stress test: a window to the hearts of man? 72nd Scientific Sessions of the American Heart Association; November 7-10, 1999; Atlanta, GA. Abstarct 104561

La DE come marker delle malattie cardiovascolari (CVD) Studio su 100 pazienti con coronaropatia Il 54% dei pazienti lamenta DE Il 73% di questi segnalano DE in epoca antecedente la comparsa di sintomi anginosi La comparsa di DE è risultata precedere il manifestarsi di sintomi coronarici in media di circa 4,5 anni Una percentuale significativa di pazienti sviluppa DE prima di coronaropatie Montorsi et al. J Urol 2002; 167(4) suppl: 148

Pazienti con DE e comorbidità negli studi clinici con sildenafil 500 1000 1500 2000 2500 3000 3500 4000 3847 2739 Numero pazienti 1961 1389 I dati relativi alla sicurezza di sildenafil provengono dai risultati di oltre 120 studi clinici e dal database sulla safety post-marketing. E’ stato ampiamente studiato anche in popolazioni di pazienti con DE e comorbidità. Fino al 2008, sildenafil è stato prescritto a circa 37 milioni di uomini nel mondo, diversi dei quali con comorbidità. 1275 1091 501 408 Lesione spina dorsale Carcinoma prostatico Depressione Iperplasia prostatica benigna Cardiopatia ischemica Iperlipidemia Diabete Ipertensione

Sildenafil nelle patologie CV: percentuali di successo Globale 80% (placebo 20%) Diabete mellito I 66%1 Diabete mellito II 65%2 Ipertensione, in terapia 80%3 Cardiopatia Ischemica 69%4 La presenza di comorbidità cardiovascolari non influenza l’efficacia del trattamento con sildenafil, che riporta buone percentuali di successo terapeutico. 1 Stuckej Diabetes Care 2003 - 2 Boulton Diabetologia 2001 3 Pickering Am J Hypertension 2004 - 4 RCP agosto 2008

Sildenafil in pazienti ipertesi con DE Studio in doppio cieco in pazienti in trattamento antipertensivo multiplo 20 40 60 80 71% 69% P<.0001 Pazienti (%) I risultati di questo studio randomizzato, in doppio-cieco, controllato vs placebo dimostrano che sildenafil, a dosi flessibili, migliora le performance sessuali in circa i due terzi dei 562 pazienti in trattamento con almeno 2 antipertensivi. 20% 18% Placebo N=272 Sildenafil N=265 Placebo N=262 Sildenafil N=261 Miglioramento della qualità dell’erezione (GEA1) Miglioramento delle capacità ai fini del rapporto sessuale (GEA2) Adapted from Pickering et al. and Mancia et al.

Sildenafil in pazienti con diabete mellito di tipo 1 100 P=.0001 80 67% Pazienti (%) 60 40 Questo studio randomizzato, in doppio-cieco, controllato vs placebo della durata di 12 settimane, ha anche dimostrato che, rispetto al basale, il 33% dei pazienti trattati con sildenafil a dosi flessibili ha migliorato la capacità di raggiungere (p≤0.01) e il 48% di mantenere l’erezione (p≤0.01). 28% 20 Placebo N=84 Sildenafil N=90 Miglioramento della qualità dell’erezione Data on file

Abbiamo dati che affermano la sicurezza di sildenafil nei pazienti con malattia CV?

Metodi L’analisi è stata condotta sui dati: di 67 studi in doppio-cieco, controllati verso placebo (pz >14.000) del database di sicurezza post-marketing (pz =39.277)

Risultati Sildenafil è ben tollerato anche negli uomini di età >65 anni e >75 anni Non sono stati identificati rischi per: priapismo perdita di udito interazioni farmacologiche

Risultati L’incidenza di pazienti con eventi cardiovascolari è sovrapponibile: infarto miocardico acuto (4.1 vs 4.5%) angina (3.0 vs 2.3%) malattia coronarica (2.7 vs 3.8%) infarto del miocardio ed eventi cerebrovascolari (2.5 vs 2.3%) Nessun evento cardiovascolare grave è stato correlato a sildenafil

Risultati I tassi di mortalità cardiovascolare sono stati leggermente più elevati nel gruppo placebo (3 su 7 decessi) che nel gruppo sildenafil (4 su 11 decessi) Nessun decesso è stato correlato a sildenafil

Database di sicurezza post-marketing: confronto tra sildenafil 50 e 100 mg Database di sicurezza post-marketing: percentuale di eventi avversi comuni a seconda della dose giornaliera di 50 o 100 mg di sildenafil Eventi,n (%)* Report° 50mg N=12,843 100mg N= 5,066 Cardiaci Infarto del miocardio Palpitazione Tachicardia 273 (2.1) 236 (1.8) 165 (1.3) 95 (1.9) 48 (0.9) 36 (0.7) Disturbi oculari Cianopsia Visione sfocata Disturbi visivi 233 (1.8) 244 (1.9) 149 (1.2) 189 (3.7) 89 (1.8) 74 (1.5) Gastrointestinali Dispepsia Nausea 415 (3.2) 276 (2.2) 174 (3.4) 82 (1.6) Sistemici e in sede di somministrazione Dolore al petto Interazioni farmacologiche Vampate di calore Malessere 220 (1.7) 248 (1.9) 202 (1.6) 130 (1.0) 59 (1.2) 121 (2.4) 47 (0.9) 40 (0.8) Avvelenamento e complicazioni di somministrazione Abuso intenzionale Overdose intenzionale Overdose 85 (0.7) 153 (1.2) 154 (1.2) 66 (1.3) 121 (2.4) 65 (1.3) Sistema nervoso Vertigini Emicrania 502 (3.9) 1929 (15.0) 167 (3.3) 574 (11.3) Sistema riproduttivo Priapismo ed eventi correlati§ 305 (2.4) 132 (2.6) Sistema respiratorio Dispnea Congestione nasale 163 (1.3) 530 (4.1) 54 (1.1) 156 (3.1) Pelle e tessuti sottocutanei Eritema 304 (2.4) 59 (1.2) Sistema vascolare Rossore Vampate di calore 1367 (1.4) 183 (1.4) 409 (8.1) 26 (0.5) *Sono riportati gli eventi che costituiscono ≥ 1% degli eventi riportati in oltre ≥ 1 dei due gruppi; ° 50 mg = >25-50 mg; 100 mg = >50-100 mg; § Priapismo e erezione sono aumentati La recente review di Giuliano e coll. non ha evidenziato particolari problemi sulla sicurezza di impiego di sildenafil 100 mg, il cui profilo di tollerabilità e sovrapponibile a quello di sildenafil utilizzato alla dose di 50 mg. Giuliano F et al, Int J Clin Pract 2010; 64: 240-55

Sildenafil: profilo di sicurezza Eventi avversi correlati al trattamento Fase in aperto* Fase doppio cieco (N = 782) Placebo (N = 747) Sildenafil 50 mg (N = 91) Sildenafil 100mg (N = 621) Mal di testa 10% 11% 8% 7% Vampate 9% 8% 6% 7% Disturbi gastrointestinali Dispepsia 4% 3% 6% 4% Nausea 1% 1% 3% 1% Sildenafil ha un buon profilo di tollerabilità: la maggior parte di eventi avversi ad esso correlati sono in genere di lieve entità e tendono ad autolimitarsi con il tempo. Alterazioni della vista Anomalie della visione 2% 3% 1% 2% Cromatopsia 2% 3% 3% 2% *Placebo, 50 mg e 100 mg si riferiscono alla dose finale nel corso della fase in doppio cieco La dose iniziale di sildenafil nel periodo in aperto era di 50 mg ed era flessibile Levinson IP. Abstract # MP-5-6. 7th Congress of the European Society for Sexual Medicine; Dec 2004.

E’ stato dimostrato che sildenafil non aumenta il rischio di infarto, non ha effetti sulla contrattilità cardiaca, sull’output cardiaco né sul consumo di ossigeno a livello miocardio. Non sono state riscontrate interazioni farmacologiche che ne controindicano l’impiego in concomitanza ai più comuni farmaci antipertensivi, a differenza di tadalafil che è controindicato nei pazienti in terapia con alfa-bloccanti eccetto tamsulosina.

Sildenafil nell’ipertensione arteriosa polmonare Dose raccomandata: 20 mg 3 volte al giorno Negli studi clinici utilizzato anche alla dose di 20, 40 e 80 mg 3 volte al giorno La maggior parte degli eventi avversi osservati durante trattamento con sildenafil a diversi dosaggi sono stati di entità lieve o moderata; non si sono verificate variazioni clinicamente significative dei parametri di laboratorio (Galiè N et al NEJM 2005; 353: 2148-57)

Initiate or resume sexual activity Treat for sexual dysfunction Attività sessuale e rischio cardiaco: algoritmo del II Consensus Panel (2006) Sexual inquiry Clinical evaluation Low risk Indeterminate risk High risk Cardiovascolar assesment and restratification Initiate or resume sexual activity Or Treat for sexual dysfunction Sexual activity deferred until cardiac condition is stabilized Risk FX and CHD evaluation, treatment and follow up for all patients with ED

Domanda 1 Nella vostra pratica clinica quali criteri adottate nella scelta del dosaggio di sildenafil?

Lo utilizzate e come nei pazienti con malattia cardiovascolare? Domanda 2 Lo utilizzate e come nei pazienti con malattia cardiovascolare?

Lo utilizzate e come nei pazienti con malattie metaboliche? Domanda 3 Lo utilizzate e come nei pazienti con malattie metaboliche?

Domanda 4 Quali sono gli aspetti di sildenafil 100 mg sui quali focalizzereste la comunicazione relativamente alla sicurezza cardiovascolare?