BRADICHININA E PATOGENESI DELL’ANGIOEDEMA EREDITARIO 2

ANGIOEDEMA Edema ricorrente, locallizzato, secondario ad un aumento della permeabilità capillare 3

STRUTTURA DEL CAPILLARE

GIUNZIONI ENDOTELIALI Dejana Nat Rev Mol Cell Biol 2004;5:261–70

STRUTTURA DELLE GIUNZIONI ENDOTELIALI Vandenbroucke et al Ann. N.Y. Acad. Sci. 2008

MODIFICAZIONI FUNZIONALI DELLE GIUNZIONI ENDOTELIALI CHE PORTANO AD AUMENTO DELLA PERMEABILITA’ Permeability-increasing agents can cause intercellular gaps. Phosphorylation of VE-cadherin is thought to mediate VE-cadherin internalization and increase vascular permeability. The phenomenon is mediated by actomyosin Dejana et al, J Cell. Sci. 2008

SOSTANZE VASODILATANTI

FORME DI ANGIOEDEMA NON ASSOCIATO A ORTICARIA Allergico/istaminergico Deficit di C1-INH ereditario acquisito Farmaco-indotto ACE inibitori NSAID Associato a malattie autoimmuni Associato a infezioni Idiopatico 9

Due to identified substance * * FORME DI ANGIOEDEMA Due to identified substance (drug, food etc) Angioedema with urticaria without urticaria C1-INH deficiency responsive to H1-antihistamine not responsive to H1-antihistamine ACE-inhibitor related Idiopathic histaminergic angioedema Idiopathic non-histaminergic Cicardi et al. Intern Emerg Med 2010 * *

FORME DI ANGIOEDEMA BRADYKININ Angioedema without urticaria * * FORME DI ANGIOEDEMA Angioedema without urticaria C1-INH deficiency responsive to H1-antihistamine not responsive to H1-antihistamine ACE-inhibitor related BRADYKININ Idiopathic non-histaminergic Idiopathic histaminergic angioedema * *

Lys-Bradykinin (Kallidin) BRADICHININA Bradykinin Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg Lys-Bradykinin (Kallidin) Lys-Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg

GENERAZIONE DI BRADICHININA PER SCISSIONE DEL CHININOGENO AD ALTO PESO MOLECOLARE

DEGRADAZIONE ENZIMATICA DELLA BRADICHININA Carboxypeptidase N Bradykinin-(1-7) Bradykinin-(1-5) Arg-Pro-Pro-Gly-Phe-Ser-Pro-Phe-Arg Aminopetidase P ACE ACE Neutral endopeptidase

RECETTORI DELLA BRADICHININA Recettori accoppiati a proteine G B1 espressione indotta dal danno tissutale B2 espresso costitutivamente distribuzione ubiquitaria broncocostrizione vasodilatazione permeabilità

BK Receptors

BK Receptors Skidgel et al. Biol Chem 2006; 387:159–165

BRADICHININA E ANGIOEDEMA EREDITARIO L’angioedema ereditario è dovuto a deficit di un inibitore dell’attività enzimatica di callicreina Landerman et al J Allergy 1962 L’angioedema ereditario è dovuto a deficit dell’inibitore dell’attività enzimatica di C1 Donaldson and Evans Am J Med 1963 18

ATTIVITA’ DI C1 INIBITORE Complement C1r,s/MASP1,2 Coagulation FXI-Thrombin C1-INH Contact System FXIIa-Kallikrein Fibrinolysis Plasmin 3

AUMENTO DI VASOPERMEABILITA’ MEDIATO DA BRADICHININA IN CAVIE PRIVE DI C1 INIBITORE Han et al. J. Clin. Invest. (2002) 20

AUMENTO DI VASOPERMEABILITA’ MEDIATO DA BRADICHININA IN CAVIE PRIVE DI C1 INIBITORE 21

AUMENTO DEL CHININOGENO CLIVATO IN CORSO DI ATTACCHI NEL PLASMA DI PAZIENTI CON DEFICIT DI C1 INIBITORE Cugno et al Blood 1997;

LIVELLI PLASMATICI DI BRADICHININA IN SOGGETTI NORMALI E IN PAZIENTI CON ANGIOEDEMA EREDITARIO 100 10 Plasma Bradykinin (fmol/ml) 1 0.1 Normal Subjects Hereditary Angioedema Acquired Angioedema Lancet 1998; 351: 1693-1697 23

AUMENTO DI BRADICHININA IN CORSO DI ATTACCHI E IN REMISSIONE NEL PLASMA DI PAZIENTI CON DEFICIT DI C1 INIBITORE 90 50 40 Plasma Bradykinin (fmol/ml) 30 20 10 normal range Attack of angioedema Remission from angioedema Lancet 1998; 351: 1693-1697 24

LIVELLI PLASMATICI DI BRADICHININA IN DIVERSE FORME DI ANGIOEDEMA 100 Bradykinin (pM) 10 Normal range 1 C1-inhibitor deficiency angioedema ACE-inhibitor treatment angioedema Histaminergic angioedema N Engl J Med 2002; 347: 621-622 25

AUMENTO DISTRETTUALE DI BRADICHININA PLASMATICA IN ALCUNE FORME DI ANGIOEDEMA Histamine-dependent Non histamine-dependent 57 fmol/ml 16 fmol/ml 2.6 fmol/ml 1.6 fmol/ml Normal Range 0.2-7.1 fmol/ml

Incremento di bradichinina CONCLUSIONI Deficit di C1-inibitore ACE-inibitori Attivazione del sistema di contatto Riduzione del catabolismo di bradichinina Incremento di bradichinina 27

CONCLUSIONI La bradichinina circolante è elevata per un aumento della sua sintesi nell’angioedema da carenza di C1-inibitore e per una riduzione del suo catabolismo nell’angioedema da ACE-inibitori Questi dati forniscono il razionale per l’uso terapeutico degli antagonisti recettoriali della bradichinina sia nell’angioedema da carenza di C1-inibitore sia nell’angioedema che complica il trattamento con ACE-inibitori 28

EXTRAVASCULAR COMPARTMENT LEAKAGE EXTRAVASCULAR COMPARTMENT Paracellular transport Transcytotic transport ENDOTHELIAL CELL ENDOTHELIAL CELL TJ Vescicles eNOS ACy ENDOTHELIAL CELL ENDOTHELIAL CELL AJ G-Pr uPAR CK-1 gC1q-R B2-R s s s s BK cHK HK FXII-PK Activator(s) Kal FXIIa ACE APP PK FXII C1-INH INTRAVASCULAR COMPARTMENT Cicardi et al. Curr. Mol Med. 2010