Aggiornamenti scientifici di NAB-paclitaxel nel MBC in monoterapia

Higher drug in the tumor1,2,5 NAB-paclitaxel: elevata efficacia grazie all’innovativo meccanismo d’azione Greater efficacy7 Higher drug in the tumor1,2,5 Clinical Benefit Implications Abraxane [package insert]. Summit, NJ: Celgene Corporation; 2011. Taxol [package insert]. Princeton, NJ: Bristol-Meyers Squibb; 2010. Scheff RJ. Community Oncologist. 2008;5(7 suppl 8):7-13. Schnitzer JE et al. J Biol Chem. 1994;269(8):6072-6082. Desai N et al. Clin Cancer Res. 2006;12(4):1317-1324. Hawkins M et al. AACR. 2003 Poster 1189. Gradishar WJ et al. J Clin Oncol. 2005;23(31):7794-7803. Tumor- Targeted MoA Higher administered dose 1,2 Active method of transport1,5 Tumor selectivity3-6 Higher tumor uptake5

Albumin: natural transporter1 NAB-paclitaxel: favorevole profilo di tollerabilità grazie all’innovativo meccanismo d’azione Well tolerated7 Less drug exposure to healthy tissue2,5 Clinical Benefit Implications Albumin: natural transporter1 Tumor selectivity 2-5 Rapid clearance6 Abraxane [package insert]. Summit, NJ: Celgene Corporation; 2011. Scheff RJ. Community Oncologist. 2008;5(7 suppl 8):7-13. Schnitzer JE et al. J Biol Chem. 1994;269(8):6072-6082. Desai N et al. Clin Cancer Res. 2006;12(4):1317-1324. Hawkins M et al. AACR. 2003 Poster 1189. Sparreboom A et al. Clin Cancer Res. 2005;11(11):4136-4143. Gradishar WJ et al. J Clin Oncol. 2005;23(31):7794-7803. Tumor- Targeted MoA

Studi con NAB-paclitaxel in monoterapia con schedula settimanale: dati di efficacia e tollerabilità Jackisch C et al., Breast Care (Basel). 2012 Apr;7(2):137-143)

NAB-paclitaxel: lo studio randomizzato di Fase III CA 012 52 16 00004773 2007 04 26 - 03:46:51 PM MA 1219 ESA 1256 2007 10 01 - 12:05:26 PM 69 21 Gradishar WJ, et al. J Clin Oncol. 2005;23(31): 7794-7803.

Disegno dello studio nab-Paclitaxel 260 mg/m2 IV over 30 min q3w No standard premedication 1:1 Randomization N = 460 Conventional paclitaxel 175 mg/m2 IV over 3 hrs q3w Standard premedication with dexamethasone and antihistamines Primary endpoint: overall response rate per Response Evaluation Criteria In Solid Tumors Secondary endpoints: Time to tumor progression Overall survival IV, intravenous; q3w, every 3 weeks. 1. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23(31): 7794-7803.

NAB-paclitaxel prolunga significativamente la sopravvivenza complessiva 1.00 Conventional paclitaxel 175 mg/m2 q3w (n = 136) NAB-paclitaxel 260 mg/m2 q3w (n = 131) +9.7 settimane 0.75 Median = 56.4 weeks Probability of Survival HR = 0.73, P = .024 0.50 Median = 46.7 weeks 0.25 24 48 72 96 120 144 Weeks Patients > first line treatment HR, hazard ratio; OS, overall survival; q3w every 3 weeks. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23:7794-7803.

TTP significativamente più lungo rispetto a paclitaxel convenzionale 1.00 Conventional paclitaxel (n = 224) NAB-paclitaxel (n = 229) 0.75 +6.1 settimane P = .006 HR = 0.75 Proportion not progressed 0.50 Median = 23.0 weeks 0.25 Median = 16.9 weeks 8 16 24 32 40 48 56 64 72 80 88 96 104 112 120 Weeks Note: P-value from log-rank test NAB-paclitaxel is associated with a significantly longer TTP than conventional paclitaxel HR, hazard ratio; MBC, metastatic breast cancer; TTP, time to tumor progression. 1. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23(31):7794-7803.

ORR statisticamente superiore anche nei sottogruppi di pazienti trattate con NAB-paclitaxel Conventional paclitaxel 42% 229 225 P = .001 27% 27% 13% Patients (n) 97 89 132 136 33% P = .002 P < .001 19% 34% 34% 34% 18% 19% 19% Patients (n) Patients (n) 176 175 176 182 199 193 ORR, overall response rate. 1. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23(31): 7794-7803.

Caratteristiche basali: siti metastatici NAB-paclitaxel n=229 Paclitaxel n=225 Mean Age (yr) 53 Liver 40% 43% Lung 32% 35% LN, soft tissue only 16% 13% Abdominal 4% 3% Bone involvement 6% Unknown 1% 0% Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23:7794-7803.

Caratteristiche basali: terapie precedenti NAB-paclitaxel n=229 Paclitaxel n=225 Antracicline-adiuvante e/o metastatico 77% 78% Antracicline per malattia metastatica 50% 58% Precedente CT per malattia metastatica: Nessuna 1 regime 2 regimi >2 regimi 42% 41% 10% 7% 40% 43% 16% 2% Oltre il 40% delle pazienti dello studio registrativo era in prima linea di trattamento Più dell’80% delle pazienti dello studio registrativo era in prima e seconda linea di trattamento Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23:7794-7803

Favorevole profilo di sicurezza con NAB-paclitaxel rispetto a paclitaxel convenzionale Selected adverse events, % NAB-Paclitaxel 260 mg/m2 q3w (n = 226) Conv paclitaxel 175 mg/m2 q3w (n = 222) P value Grade 3 Grade 4 Hematologic Neutropenia Thrombocytopenia Anemia Febrile neutropenia 25 < 1 9 32 22 < .001 NS Non-hematologic Sensory neuropathy Fatigue Myalgia Vomiting Edema Hypersensitivity 10 8 7 3 2 1 .002 Median time to improvement of SN to grade ≤ 2 (days) 223 793 .0284 Grade 4 neutropenia was reported significantly more frequently in patients who received conventional paclitaxel compared with those receiving nab-paclitaxel (P < .001). No cases of grade 4 sensory neuropathy were reported in either treatment group; grade 3 sensory neuropathy occurred more often in the nab-paclitaxel arm compared with the conventional arm (P < .001). Patients in the nab-paclitaxel arm who experienced grade 3 sensory neuropathy improved to grade ≤ 2 in a median of 22 days. Table adapted from Davidson 20101 Davidson. EJC Supplements. 2010;8(1):11-18 Gradishar et al. J Clin Oncol. 2005;23(31):7794-7803. Cortes et al. EJC Supplements. 2010;8(1):1-10. Celgene Corporation. Data on file [CA 012 CSR]. conv, conventional; MBC, metastatic breast cancer; NS, not statistically significant; q3w, every 3 weeks; SN, sensory neuropathy. 12

Rapido miglioramento della neuropatia sensoriale con NAB-paclitaxel NAB-paclitaxel (n=24) + 1,00 0,75 0,50 0,25 0,00 + + Censurato + + 22 giorni (IC 95%), 17-22): tempo mediano di miglioramento con NAB-paclitaxel vs 79 giorni con paclitaxel convenzionale Percentuale di casi non risolti Although the incidence of neuropathy associated with nab-paclitaxel treatment was higher than that for the standard dose of paclitaxel (175 mg/m2), the median time to resolution of grade 3 neuropathy (to a lesser grade) was significantly less in the nab-paclitaxel group than in the paclitaxel group (22 days vs 79 days; P=0.03). 0 10 20 30 40 50 60 70 80 90 100 Miglioramento dal grado 3 ai gradi 1 o 2 (giorni) Gradishar et al. J Clin Oncol 2005; 23:7794-803 Reference Gradishar et al. Phase III trial of nanoparticle albumin-bound paclitaxel compared with polyethylated castor oil-based paclitaxel in women with breast cancer. J Clin Oncol. 2005;23:7794–7803

Lo studio di Fase II randomizzato CA 024 14

Disegno dello studio in prima linea metastatica Arm A: NAB-paclitaxel 300 mg/m2 q3w n = 76 Arm B: NAB-paclitaxel 100 mg/m2 qw 3/4 n = 76 Randomization Arm C: NAB-paclitaxel 150 mg/m2 qw 3/4 n = 74 Arm D: Docetaxel 100 mg/m2 q3w n = 74 Speaker Notes: 11/2005 – 06/2006: 302 1st line metastatic breast cancer (MBC) patients were accrued and randomized to 4 arms (300 received study drug and were evaluable) Patients who were treated with docetaxel received oral corticosteroid premedication. No premedication was required prior to administration of albumin-bound paclitaxel. All arms received the maximum tolerated dose at schedule except for Arm B. Primary endpoint: ORR Secondary endpoints: DCR, PFS, DoR, OS, Safety DCR, disease control rate (stable disease ≥ 16 weeks + CR + PR); DoR, duration of response; MBC, metastatic breast cancer; ORR, overall response rate; OS, overall survival; PFS, progression-free survival; qw 3/4, first 3 of 4 weeks; q3w, every 3 weeks. 1. Gradishar et al. ASCO Breast Cancer Symposium. 2011 [Abstract 275]. 2. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2009;27(22):3611-3619. 15

Caratteristiche basali delle pazienti Gradishar WJ et al. Clinical Breast Cancer, 2012

NAB-paclitaxel: ORR e PFS con la schedula settimanale 150 mg/m2 vs docetaxel ORR by investigator assessment (P < .001)1 Median PFS by investigator assessment (14.6 vs 7.8 months; P = .012)1 nab- Pac Doc nab- Pac Doc For the purpose of clarity, only these 2 (out of 4) patient groups were included here. The primary endpoint of this trial was investigator-assessed ORR Doc, docetaxel; ORR, overall response rate; Pac, paclitaxel; PFS, progression-free survival; qw 3/4, first 3 of 4 weeks. 1. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2009;27(22):3611-3619. 17

NAB-paclitaxel - analisi di efficacia: Overall Survival per braccio di studio Kaplan–Meier estimates for overall survival (as assessed by local investigators for each treatment arm). Abbreviations: HR hazard ratio; OS overall survival; Pts patients; q3w every 3 weeks; qw 3/4 first 3 of 4 weeks. Gradishar WJ et al. Clinical Breast Cancer, 2012

Overall Survival nelle pazienti trattate in prima linea con NAB-paclitaxel vs docetaxel P value HR Overall: .047 C vs B: .008 C vs D: NS — 0.575 0.686 NAB-paclitaxel 300 mg/m2 q3w (n = 76) 100 mg/m2 qw 3/4 (n = 76) 150 mg/m2 qw 3/4 (n = 74) Docetaxel q3w (n = 74) HR, hazard ratio; NS, not statistically significant; OS, overall survival; qw 3/4, first 3 of 4 weeks. 1. Gradishar et al. ASCO Breast Cancer Symposium. 2011 [Abstract 275]. 19

Probability of Survival Overall Survival: trend a vantaggio della schedula 150 mg/m2 settimanale vs docetaxel 1.00 0.75 0.50 0.25 10 20 30 40 50 Probability of Survival Months NAB-paclitaxel 150 mg/m2 qw 3/4 (n = 74) Docetaxel 100 mg/m2 q3w (n = 74) +7.2 26.6 33.8 HR = 0.688 For the purpose of clarity, only these 2 (out of 4) patient groups were included here. The 150 mg/m2 qw NAB-paclitaxel arm demonstrated a numerically longer OS versus docetaxel (not statistically significant) NAB-paclitaxel 300 mg/m2 q3w and 100 mg/m2 qw arms not shown OS calculated when 58% of patients had died. HR, hazard ratio; OS, overall survival; qw 3/4, first 3 of 4 weeks; q3w, every 3 weeks. 1. Gradishar et al. ASCO Breast Cancer Symposium. 2011 [Abstract 275]. 2. Gradishar et al. J Clin Oncol. 2009;27(22):3611-3619. 20

Best Response con NAB-paclitaxel Docetaxel 300 mg/m2 q3w (n = 76) 100 mg/m2 qw 3/4 (n = 76) 150 mg/m2 qw 3/4 (n = 74) 100 mg/m2 q3w (n = 74) Pairwise P value* Ciclo alla Best Response Mediana (Range) 4 (3-21) 2 (2-8) 2 (2-15) 5 (2-18) A vs. B: < .001 A vs. C: < .001 B vs. C: < .001 C vs. D: < .001 q3w, every 3 weeks; qw ¾ = first 3 of 4 weeks Based on Kruskall-Wallis test Based on investigator assessment of patients who confirmed response The most common treatment-emergent AEs were neutropenia, sensory neuropathy, fatigue, alopecia, and arthralgia. Grade 4 neutropenia was reported significantly more frequently in patients who received the docetaxel regimen compared with all 3 nab-paclitaxel arms (P < .001). Incidence of sensory neuropathy was comparable between docetaxel and all 3 nab- paclitaxel regimens (P > .1 for all 3 comparisons). Among the nab-paclitaxel regimens, sensory neuropathy was least common among patients who received the 100-mg/m2 weekly dose. Fatigue was more common and more severe in the docetaxel arm compared with the nab-paclitaxel arms. Updated safety information from this trial will be included in the final OS analysis that is scheduled to be submitted in late August or early September 2011. Of particular interest is the median time to improvement of sensory neuropathy to grade ≤ 2, which was 20 - 22 days in the nab-paclitaxel arms and 41 days in the docetaxel arm. Ottenimento di una risposta più rapida con NAB-paclitaxel Gradishar WJ et al. Clinical Breast Cancer, 2012 21

*40% dei pazienti arruolati nello studio CA012 San Antonio 2012 Analisi retrospettiva di efficacia e sicurezza in pazienti con fattori prognostici sfavorevoli (DFI ≤ 2 anni o malattia viscerale) trattati in prima linea negli studi Gradishar et al. 2005 (CA012)* e Gradishar et al. 2009 (CA024) *40% dei pazienti arruolati nello studio CA012

ORR nelle pazienti con fattori prognostici sfavorevoli Nab-paclitaxel in prima linea ha dimostrato di avere un’elevata efficacia clinica nelle pazienti con carcinoma mammario e metastasi viscerali dominanti o breve intervallo libero da malattia O’Shaughnessy et al, Poster P1-12-07, San Antonio 2012

PFS nelle pazienti con fattori prognostici sfavorevoli (valutazione dello sperimentatore) O’Shaughnessy et al, Poster P1-12-07, San Antonio 2012

OS nelle pazienti con fattori prognostici sfavorevoli O’Shaughnessy et al, Poster P1-12-07, San Antonio 2012

Conclusioni I vantaggi del trattamento con Nab-paclitaxel, mostrati nella popolazione generale degli studi CA012 e CA024, sono stati osservati anche nei pazienti con fattori prognostici sfavorevoli. Nab-paclitaxel ha dimostrato una marcata attività clinica nei pazienti con malattia viscerale o breve DFI. O’Shaughnessy et al, Poster P1-12-07, San Antonio 2012

MBC w measurable disease November 2007 NAB-p 100 or 125 mg/m2 qw MBC w measurable disease PD on taxanes or relapse within 12 months from adjuvant taxanes

Caratteristiche basali delle pazienti Blum et al. Clin Breast Cancer. 2007;7:850–856

Caratteristiche basali delle pazienti La maggior parte delle pazienti aveva ricevuto tre linee di terapia con taxani per la malattia metastatica. Al trattamento con Nab-paclitaxel sono state randomizzate anche pazienti HER2positive non più in trattamento con trastuzumab. Blum et al. Clin Breast Cancer. 2007;7:850–856

Risultati di efficacia: tassi di risposta Blum et al. Clin Breast Cancer. 2007;7:850–856

Conclusioni NAB-paclitaxel, somministrato nelle pazienti con carcinoma della mammella metastatico precedentemente trattate con taxani e con una mediana di 3 trattamenti precedenti Determina malattia stabile ≥ 16 settimane nel 31% dei casi Risulta ben tollerato Mediamente è stato possibile somministrare 5 cicli Non causa reazioni di ipersensibilità Determina una minima mielosoppressione Causa una bassa percentuale di interruzione del trattamento per neuropatia periferica

Analisi post-hoc degli studi di Fase III e Fase II

L’analisi post-hoc, in cui sono state indagate l’efficacia e la tollerabilità delle diverse schedule con cui è stato impiegato NAB-paclitaxel negli studi randomizzati, ha evidenziato che: NAB-paclitaxel è più efficace dei taxani convenzionali (paclitaxel e docetaxel) anche in schedula settimanale (150 e 100 mg/m2) rappresenta una promettente prima linea di trattamento anche nelle pazienti anziane (> 65 anni) Aapro M et al, The Breast 2011

NAB-paclitaxel Grazie all’innovativo meccanismo d’azione, NAB-paclitaxel ha un’efficacia superiore e un profilo di tollerabilità più favorevole rispetto ai taxani convenzionali Rispetto a paclitaxel, NAB-paclitaxel prolunga significativamente l’OS (56,4 vs 46,7 settimane; p=0,024) prolunga significativamente il TPP (23 vs 16,9 settimane; p=0,006) aumenta significativamente l’ORR (27% vs 13%; p=0,006) non richiede premedicazione registra un rapido miglioramento delle neuropatia sensoriale (22 vs 79 giorni)

E’stato differenziato il nome del principio attivo!!! Aggiornamento RCP Vecchia versione Vecchia versione E’stato differenziato il nome del principio attivo!!! Nuova versione

Dalle evidenze cliniche, algoritmo per l’uso di NAB-paclitaxel in MBC dalla 1° linea in poi: flessibilità di dosaggio e schedula per un approccio personalizzato 150 mg: 1° linea, in monoterapia, solo in pazienti con PS buono; 125 mg: 1° linea, in regime di combinazione, oppure monoterapia in pazienti con PS scadente, oppure in 2° linea o successive, in monoterapia, nei pazienti con PS buono 100 mg: in 2° linea e successive, in monoterapia, in pazienti con PS scadente (*bevacizumab 10 mg/kg days 1/15, trastuzumab 4 mg loading dose and 2 mg/kg weekly; + data with capecitabine and gemcitabine from phase II trials). Jackisch C et al., Breast Care (Basel). 2012 Apr;7(2):137-143

San Antonio 2012 37

Disegno dello Studio Ciruelos E. et al. SABCS 2012

Ciruelos E. et al. SABCS 2012

Arruolamento iniziato nel dicembre 2012 Studio randomizzato in aperto di fase II in pazienti HER2 negative mai precedentemente trattate per la malattia metastatica Obiettivo dello studio: caratterizzare la neurotossicità in base al Total Neuropathy Score (TNS) e alle modifiche elettromiografiche Arruolamento iniziato nel dicembre 2012 Ciruelos E. et al. SABCS 2012

Obiettivo dell’analisi è determinare la frequenza dell’espressione di SPARC nei differenti sottotipi di tumore della mammella e valutare il valore predittivo di risposta alla terapia dopo la chemioterapia neoadiuvante con antracicline/taxani nei partecipanti dello studio Gepar-Trio Untch M. et al. SABCS 2012

Correlazione tra espressione di SPARC e pCR Untch M. et al. SABCS 2012

Conclusioni SPARC è espresso in tutti i sottotipi biologici del carcinoma della mammella SPARC è iperespresso nei tumori triplo negativi L’espressione di SPARC può fornire quindi informazioni predittive di risposta alla chemioterapia neoadiuvante Nello Studio Gepar-Septo è stata pianificata l’analisi prospettica dell’espressione di SPARC poiché SPARC è una proteina legata all’albumina e potrebbe mediare l’accumulo intratumorale di Nab-paclitaxel Untch M. et al. SABCS 2012

Un’elevata correlazione di SPARC è stata osservata nei tumori luminali A, nei tumori piccoli, nei tumori ER+ e a basso grado istologico. L’elevata espressione di SPARC è associata ad una breve RFS e ad una risposta sfavorevole alla terapia neoadiuvante nelle pazienti con BC HER2+. Questi risultati potrebbero essere rilevanti nello sviluppo clinico dei composti legati all’albumina, poiché si ritiene che l’espressione di SPARC possa identificare le pazienti che traggono il maggior beneficio dal trattamento con questi farmaci. Azim H. et al. SABCS 2012

Aspetti farmacoeconomici 45

Lo Studio Costanza Lazzaro C et al. EBCC-8 Vienna 2012

Lo Studio Costanza: analisi di costo-efficacia italiana Presentato all’ EBCC di Vienna 2012 Lo studio, che ha coinvolto 5 centri italiani di riferimento per il trattamento del MBC, ha raccolto i dati dei costi sanitari correlati alla terapia con nab-paclitaxel e con paclitaxel convenzionale

Risultati: costo per QALY Programmi sanitari Costi totali (€ 2011) QALYs Costi incrementali QALYs incrementali Rapporto costo-efficacia incrementale Paclitaxel convenzionale 11.554# 0,640 - NAB-paclitaxel 14.342 # 0,805 2.788 0,165 16.903^ # Sono stati considerati i prezzi ex-factory di NAB-paclitaxel e di Paclitaxel generico come da G.U. * Fattore G per Gruppo di lavoro Associazione Italiana di Economia Sanitaria (AIES). Proposta di linee guida per la valutazione economica degli interventi sanitari in Italia. PharmacoEconomics – Italian Research Articles 2009; 11: 83-89 Il rapporto costo-efficacia incrementale indica che un QALY guadagnato avviando la paziente ad NAB-paclitaxel anziché a paclitaxel convenzionale, costa al SSN €16.903 Le recenti linee guida italiane considerano costo-efficace un programma sanitario con costo per QALY incrementale compreso tra €25.000 e €40.000* Lazzaro C et al. EBCC-8 Vienna 2012

Lo studio Costanza Lazzaro C et al. EBCC-8 Vienna 2012

Lo studio Costanza – key points + 2 mesi di QALY - 59% di tempo in ospedale per le pazienti - 50% di costi di premedicazione, somministrazione e post-medicazione Costo per QALY di € 16.903

NAB-paclitaxel E’ la prima nano-chemioterapia target nel trattamento del carcinoma mammario metastatico Utilizza l’albumina come carrier naturale Si accumula preferenzialmente nel tessuto tumorale rispetto a quello sano Aumenta del 33% la concentrazione intratumorale rispetto a paclitaxel convenzionale a parità di dosaggio Ha dimostrato una superiore efficacia rispetto a paclitaxel convenzionale in termini di SOPRAVVIVENZA, TTP e ORR Mostra un profilo di sicurezza favorevole Non richiede premedicazione Registra un rapido miglioramento della neuropatia sensoriale (22 vs. 79 giorni) Garantisce una maggior flessibilità di impiego (dosaggi e schedule)