Raccomandazioni per l’uso dei nuovi farmaci nella cirrosi epatica Cosimo Colletta

Linee Guida EASL nella Cirrosi compensata I pazienti con cirrosi compensata devono essere trattati in assenza di controindicazioni, per prevenire le complicanze maggiori che si verificano a breve e medio termine La SVR in questi pazienti permette di ridurre l’incidenza di scompenso e di HCC. Tuttavia la probabilità di SVR con pegIFN- e ribavirina è bassa nei pazienti con cirrosi se confrontata con la SVR dei pazienti con fibrosi lieve

Regressione della cirrosi Un subset di pazienti con cirrosi compensata, con conta neutrofili > 1500/mm3 e pistrine > 75,000/mm3, può tollerare PegIFN 10% dei pazienti interrompono la terapia per eventi avversi Tra i pazienti trattati con dosi piene, il 28% ottiene la SVR e la metà dei pazienti vede migliorare l’istologia Nello studio HALT-C la SVR con PegIFN/RBV era del18%

I cirrotici: chi sono? Sono quelli che hanno più bisogno di trattamenti efficaci perché sono a maggior rischio di morbidità e di mortalità La SOC ha dimostrato che la regressione della fibrosi è possibile, riducendo le complicanze correlate Ma la sorveglianza deve essere mantenuta anche dopo eradicazione virale Rappresentano una sfida per il trattamento ma sono comunque eleggibili alla somministrazione di IP

Ma i pazienti cirrotici non sono tutti uguali La citopenia significativa è criterio di esclusione dalla terapia: in particolare ANC <1500, PLT < 90.000, Hb < 12/13 I pazienti con cirrosi scompensata, che avrebbero maggior impellenza di cure, sono esclusi dal trattamento Il rischio associato al trattamento di questo gruppo di pazienti deve essere ritenuto inaccettabile Non ci sono studi pilota che li abbiano inclusi 1. Ghany MG, Nelson DR, Strader DB, et al. An update on treatment of genotype 1 chronic hepatitis C virus infection: 2011 practice guideline by the American Association for the Study of Liver Diseases. Hepatology. 2011;54:1433-1444

Esperienza sul campo Sebbene i pazienti con cirrosi siano stati inclusi nei trials, il numero dei pazienti trattati è troppo piccolo per trarre conclusioni definitive Alcuni di essi, se già risultati non responders, non rispondono nemmeno alla triplice terapia, ma molto dipende dal tipo di non risposta La domanda è la seguente: noi clinici dobbiamo testare il trattamento in questi pazienti? Qui io descriverò quello che è emerso dai trials e dalla personale pratica clinica in questo ultimo anno Pockros PJ. Drugs in development for viral hepatitis: care and caution. Drugs. 2011;71:263-271.

Da dove veniamo e cosa abbiamo imparato? Risultati della SOC nella cirrosi GT1 (pazienti naive) SVR (F4): 28%, (F3): 33%, (F2): 41%, (F1): 49%, (F0: 68%) Anche nella cirrosi la RVR è il più forte predittore di SVR con un OD di 22.4, ma purtroppo questo risultato così rapido è difficile da conseguire in questi pazienti Comunque anche se raggiungiamo questo obiettivo, non possiamo abbreviare la terapia in questi pazienti Siamo costretti a modificare il dosaggio più spesso Rischio di scompenso durante terapia: almeno 3%

Ma dove siamo ora? IP di prima generazione + PR SVR (GT1) + 30% nei naive SVR (GT1) + 25-60% negli experienced EA: raddoppiato il tasso di anemia, disgeusia nel 30% dei trattati con BOC, rash nel 55% dei trattati con TVR Incremento eventi avversi seri: con BOC 8-16% vs 2-16%, con TVR 8-14% vs 4%

SVR e cirrosi compensata I trials hanno evidenziato nella cirrosi, naïve alla terapia, una SVR compresa fra il 52-62% che è sufficientemente elevata per consigliare il trattamento Il test IL28B non ha la necessaria predittività per anticipare l’insuccesso terapeutico e dunque non deve essere utilizzato nella pratica clinica per scegliere chi trattare Nel paziente cirrotico IL28B non può essere utilizzata per abbreviare la terapia poiché non è prevista la RGT Poordad F, Bronowicki JP, Gordon SC, et al. IL28B polymorphism predicts virologic response in patients with hepatitis C genotype 1 treated with boceprevir (BOC) combination therapy. Program and abstracts of the 46th Annual Meeting of the European Association for the Study of the Liver; March 30 - April 3, 2011; Berlin, Germany. Abstract 12

SVR (Naive, F4) con Boceprevir SVR (F0-F2) 67%

SVR (Naive, F3/F4) con Boceprevir in rapporto alla RVR

Riepilogo risultati con BOC nella cirrosi del paziente naive + 14% SVR negli F3/F4 (+ 30% F0/F2) vs SOC Tasso di relapser 18% (F4), 12% (F3), 9% (F2) Tasso di RVR 25% (F3/F4), 46% (F0/F2) SVR F3/F4 (RVR, FDT): 92%, (RVR, RGT): 75% SVR F0/F2 (RVR, FDT): 98%, (RVR, RGT): 96% Necessaria pertanto una strategia FDT Il paziente cirrotico beneficia della triplice terapia ma deve assumerla per 48 settimane e non può abbreviare la terapia

Durata della terapia Dei pazienti con cirrosi risultati eRVR, 35% ottiene la SVR quando la durata di terapia è di 24 settimane, mentre la SVR aumenta al 77% se PegIFN/RBV vengono somministrati per 48 settimane Perciò se il paziente è intollerante al trattamento noi lo prolunghiamo il più possibile oltre le 24 settimane, perchè dobbiamo ammettere una compromisione dell’efficacia se interrompiamo prima delle 48 settimane Victrelis [package insert]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co, Inc.; 2011.

Predittori di risposta nei pazienti experienced affetti da cirrosi AASLD 2011 14

SVR (Experienced, F4) con Boceprevir

Riepilogo risultati con BOC nella cirrosi del paziente experienced + 42% SVR negli F3/F4 (+ 44% F0/F2) vs SOC Tasso di relapser 21% (F4), 11% (F2) Tasso di RVR 25% (F3/F4), 53% (F0/F2) SVR F3/F4 (RVR, FDT): 90%, (RVR, RGT): 80% SVR F0/F2 (RVR, FDT): 88%, (RVR, RGT): 86%

SVR nei pazienti con cirrosi in terapia con BOC + PegIFN/RBV Tutti i cirrotici ricevevano BOC + PR per 48 settimane Sottogruppo analisi SPRINT-2] Sottogruppo analisi RESPOND-2] 100 100 PR48 BOC RGT BOC/PR48 80 80 67 67 68 68 66 60 52 60 SVR (%) 41 SVR (%) 44 38 38 40 40 23 20 20 13 n/ N= 123/ 328 213/ 319 211/ 313 9/ 24 14/ 34 22/ 42 n/ N= 14/ 61 77/ 117 81/ 119 2/ 15 14/ 32 21/ 31 F0/1/2 F3/4 F0/1/2 F3/4 1. Boceprevir [package insert]. May 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. 3. Poordad F, et al. NEJM. 2011;364:1195-1206. 4. Bacon BR, et al. NEJM. 2011;364:1207-1217.

SVR nei pazienti SCARSAMENTE SENSIBILI a IFN in rapporto al GENOTIPO in stadio F3-4 VL basale >2.000.000 STUDI SPRINT 2 e RESPOND 2 SVR % N=26 N=7 Bruno S, et al manuscript in progress

Algoritmo clinico nei cirrotici in terapia con BOC Lead-in TW 4 RNA Calo ≥ 1 log Calo < 1 log LVL Genotipo 1 HVL Genotipo 1 Aggiungi BOC TW 8 RNA Non rilevato/ Calo > 3 log Positivo/ Calo < 3 log Stop Stop 48 settimane 19

SVR nei pazienti con cirrosi in terapia con TVR + PegIFN/RBV Tutti i cirrotici in TVR + PR possono beneficiare di 48 settimane PR48 T12PR T8PR 100 78 80 73 62 60 53 SVR (%) 47 40 33 20 n/ N = 134/ 288 226/ 290 205/ 279 24/ 73 45/ 73 45/ 85 Fibrosi Portale Fibrosi a ponte o Cirrosi 1. Telaprevir [package insert]. May 2011. 2. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444. 3. Jacobson IM, et al. AASLD 2010. Abstract 211. 4. Jacobson IM, et al. NEJM. 2011;364:2405-2416.

SVR correlata alla fibrosi nel naive ADVANCE ILLUMINATE F0/F2 fibrosis Bridging fibrosis F0/F2 fibrosis Bridging fibrosis Cirrhosis Cirrhosis T12PR 237/290 PR48 140/288 T12PR 33/52 PR48 18/52 T12PR 15/21 PR48 8/21 T12PR 302/391 T12PR 65/88 T12PR 31/61 n/N INCIVO - European Summary of Product Caracteristics

Raccomandazioni Le percentuali di relapse dello Studio ILLUMINATE (111) sono riportate nella seguente tabella del Public Assessment report EMEA di Incivo dove si dichiara che nei pazienti eRVR sono molto basse

Non abbreviare il trattamento nella cirrosi Studio ILLUMINATE 30/61 Naive F4 hanno raggiunto la eRVR (49%) Nel cirrotico non bisogna attuare la RGT

SVR in base a stadio di fibrosi e a risposta precedente Prior relapsers Prior partial responders Prior null responders SVR (%) n/N 68/81 12/38 31/36 2/15 23/28 1/15 19/24 3/17 5/7 0/5 6/18 1/5 9/29 1/18 8/17 0/9 5/26 1/10 Stage No, minimal or portal fibrosis Bridging fibrosis Cirrhosis No, minimal or portal fibrosis Bridging fibrosis Cirrhosis Cirrhosis No, minimal or portal fibrosis Bridging fibrosis Cirrhosis Cirrhosis REALIZE

Efficacia di Telaprevir nella cirrosi SVR NAIVE «slow» 64% (48 weeks) NAIVE eRVR 92% (48 weeks) 61% (24 weeks) Non responder 30% Relapser 80% (48 weeks) Partial 33% (48 weeks) Null 19% (48 weeks) Null < 1 log Treatment failure Null > 1 log 50% (48 weeks)

La cirrosi e la Lead-in Lo studio REALIZE ha evidenziato con TVR una SVR fra i cirrotici, null responders a Peg/RBV, del 14-30% La sottoanalisi dei pazienti che ricevevano 4 settimane di lead-in con PegIFN/RBV indica che: Una caduta <1 log di HCV RNA alla 4a settimana si associa a “treatment failure” nei pazienti con cirrosi Un drop di HCV-RNA ≥ 1 log si associa a SVR del 50% Dati simili non sono disponibili con BOC, essendo stati esclusi proprio i null responders nel trial RESPOND Bacon BR, Gordon SC, Lawitz E, et al. Boceprevir for previously treated chronic HCV genotype 1 infection. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217.

Algoritmo clinico negli experienced in terapia con TVR TPV 12 settimane + PR 36 settimane in tutti i pazienti IL 28 B: nessun ruolo predittivo Lead-in nei Cirrotici Null Responders?

Trattare subito o attendere? Sulla base di questi dati, i nostri colleghi americani hanno già iniziato ad introdurre una lead-in per i null responder con fibrosi avanzata, e non iniziano la terapia con TVR a meno che non abbiano ottenuto un drop significativo di HCV RNA alla 4 settimana. Per i pazienti experienced con scarsa sensibilità a IFN, si va facendo strada l’idea di inserire questi pazienti in trials futuri che prevederanno una quadruplice terapia Lok A, Gardiner D, Lawitz E, et al. Quadruple therapy with BMS-790052, BMS-650032 and PEG-IFN/RBV for 24 weeks results in 100% SVR12 in HCV genotype 1 null responders. J Hepatol. 2011;54(suppl 1):S536

Trattare subito o attendere? Quando pianifico il trattamento di pazienti con cirrosi compensata, io preferisco attuare una fase di lead-in Attendere il risultato di HCV RNA della 4 settimana per decidere se esporre il paziente a DAA. Se calo < 1 log di HCV RNA, preferisco posporre il trattamento oppure farlo all’interno di un trial clinico Segnalo però che la maggioranza degli esperti in Italia preferisce continuare la somministrazione del farmaco sino alla 12 settimana rispettando cioè la stopping rule

Durata della terapia Il trattamento dei pazienti in triplice con TVR viene esteso a 48 settimane nei cirrotici anche quando acquisiscono la eRVR Del 49% dei pazienti con cirrosi risultati eRVR, 61% otteneva la SVR quando la terapia era abbreviata a 24 settimane, e il 92% otteneva la SVR se PegIFN/RBV venivano somministarti per 48 settimane. Io somministro la terapia per 48 settimane riducendola a 24 settimane solo qualora il paziente non riesca più a tollerare il trattamento Incivek [package insert]. Cambridge, Mass: Vertex Pharmaceuticals Inc.; 2011.

Dosaggio Con Boceprevir non è raccomandato aggiustamento del dosaggio nei pazienti con disfunzione epatica e la modifica della dose di TVR non è richiesta quando viene somministato a cirrotici Child-Pugh A Quando trattiamo un cirrotico con IP noi lo monitoriamo ogni 15 giorni perchè ci aspettiamo una maggiore pancitopenia Specificatamente riduciamo la RBV quando il tasso di Hb < 10 g/dL e riduciamo peginterferon se la conta assoluta di neutrofili è < 500 Victrelis [package insert]. Whitehouse Station, NJ: Merck & Co, Inc.; 2011.

Cirrosi scompensata Telaprevir non è raccomandato per il trattamento dei pazienti con cirrosi scompensata Child-Pugh B o C Sono stati selezionati 6 pazienti con una storia pregressa di singolo episodio di scompenso che sono stati messi in triplice terapia con telaprevir Questo è stato fatto dopo aver completato gli esami di messa in lista di attesa e dopo inserimento in lista per trapianto. Di questi il 50% è andato incontro a scompenso ed è stato necessario il ricovero ospedaliero Non è stata fatta un’esperienza analoga con Boceprevir Il trattamento della cirrosi scompensata non può essere raccomandato al di fuori di una lista di attesa per OLT.

Regressione della cirrosi Quando si ottiene la SVR l’impatto sull’istologia è indipendente dal regime terapeutico usato L’efficacia di questi regimi terapeutici deve essere attentamente valutata prima di interrompere prematuramente una terapia Sono necessari follow-up istologici e virologici a lungo termine per valutare la progressiva riduzione della fibrosi nei pazienti che abbiano conseguito la SVR

Valutazione di BOC e TVR nella cirrosi CUPIC: studio compassionevole condotto in Francia Pazienti arruolati in 55 centri a partire da febbraio 2011 Cirrosi compensata (relapser o partial responder) 15% di essi avevano varici esofagee Analisi ad Interim di pazienti che hanno assunto per 16 settimane uno dei seguenti regimi terapeutici: TVR 750 mg x 3 + pegIFN alfa-2a 180 µg/sett. + RBV 1000-1200 mg/die per 12 sett. Seguiti da pegIFN/RBV per 36 settimane 4 sett. pegIFN alfa-2b 1.5 µg/kg/sett- + RBV 800-1400 mg/die in fase di lead-in seguiti da BOC 800 mg x 3 + pegIFN/RBV per 44 settimane Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.

Efficacia di Telaprevir nella cirrosi 80% dei pazienti erano HCV-RNA negativi alla 12a settimana 100 Per protocol 85 86 86 ITT 79 78 80 71 60 53 51 Undetectable HCV RNA (%) 40 20 n/ N = 145/ 276 145/ 285 224/ 265 224/ 282 219/ 254 219/ 281 177/ 205 177/ 251 Wk 4 Wk 8 Wk 12 Wk 16 Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.

Efficacia di Boceprevir nella cirrosi 60% dei pazienti erano HCV-RNA negativi alla 16a settimana Per protocol 100 ITT 80 71 61 61 58 60 Undetectable HCV RNA (%) 37 37 40 20 1 1 n/ N = 2/ 155 2/ 155 55/ 149 55/ 150 88/ 144 88/ 151 89/ 126 89/ 146 Wk 4 Wk 8 Wk 12 Wk 16 Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.

Evitiamo le false partenze

Sicurezza di Telaprevir nella cirrosi Safety Outcome, % Telaprevir-Based Therapy (n = 296) Serious adverse events 48.6 Premature treatment discontinuation 26.0 Resulting from serious adverse events 14.5 Death 2.0 (sepsis [n = 2], pneumopathy [n = 1], bleeding of esophageal varices [n = 1], encephalopathy [n = 1], and lung carcinoma [n = 1]) Grade 3/4 nonhematologic adverse events Infection 8.8 Rash 7.5 Hepatic decompensation 4.4 Hematologic adverse events and support Anemia Grade 2 19.6 Grade 3/4 10.1 Use of erythropoietin 56.8 Blood transfusion 15.2 Thrombocytopenia 13.1 Use of thrombopoietin 1.7 Neutropenia 4.7 Use of G-CSF 2.4 Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.

Sicurezza di Boceprevir nella cirrosi Safety Outcome, % Boceprevir-Based Therapy (n = 159) Serious adverse events 38.4 Premature treatment discontinuation 23.9 Resulting from serious adverse events 7.4 Death 1.3 (bronchopulmonary infection [n = 1] and sepsis [n = 1]) Grade 3/4 nonhematologic adverse events Infection 2.5 Rash Hepatic decompensation 4.4 Hematologic adverse events and support Anemia Grade 2 22.6 Grade 3/4 10.1 Use of erythropoietin 66.0 Blood transfusion 10.7 Thrombocytopenia 6.9 Use of thrombopoietin 1.9 Neutropenia 5.0 Use of G-CSF 3.8 Hezode C, et al. EASL 2012. Abstract 8.