Casi clinici: Competenze pratiche per ottimizzare la terapia Cosimo Colletta Belgirate, 9 giugno 2012

Gestione di una paziente con GT 2 Donna normopeso di 38 anni e di razza nera, arriva in ambulatorio con diagnosi di epatite C. HCV-RNA: 300.000 UI/ml, GT 2a. Hb: 13.6 g/dl, Piastrine: 221.000, Neutrofili: 1340, ALT: 40; biopsia epatica: G2/F1, fortemente motivata al trattamento. Nessuna comorbidità. Fareste un test IL28B? Quale probabilità di risposta le attribuireste e come pianifichereste la durata di trattamento? Ci sono ulteriori elementi di counseling nella gestione di questa paziente?

Neutropenia Scheda tecnica: una conta basale > 1500 per iniziare la terapia, la riduzione della dose di Pegilato è suggerita se ANC < 750 e la sospensione del farmaco se ANC < 500 Gli afroamericani non sono a maggior rischio di infezione. Pertanto non bisogna ridurre la dose di pegilato sino a che ANC non sia < 500 e i pazienti con ANC basali < 1500 non devono essere esclusi dal trattamento

Predittori di risposta alla terapia Fattori virali Genotipo, viremia Fattori del paziente Razza Età, sesso, BMI, IR Stadio di malattia IL28B Fattori «on treatment» Regime terapeutico utilizzato Durata della terapia Aderenza al trattamento Cinetica virale Lower ALT levels, and milder liver histology but a higher rate of HCC. Less likely to respond to IFN. GT 1 (97%),SVR rates in GT 1 25% vs, 50%. SVR in GT2 were 50%, vs SVR 80% in whites

La paziente inizia la terapia standard che tollera bene ed è già negativa dopo 4 settimane. A questo punto come pianifichereste il resto dell’iter terapeutico? Stop terapia alla 12 settimana Stop terapia alla 16 settimana Stop terapia alla 24 settimana Stop terapia alla 48 settimana Se invece la paziente non stesse tollerando bene la terapia come modifichereste la vostra decisione? Fareste un test IL28B?

Utilità del polimorfismo di IL28B nei GT 2/3 Il genotipo CC si correla fortemente con la risposta nel GT1, con outcome simili anche fra razze diverse SVR (CC): 80%, (CT): < 40%, (TT): ≈ 25% L’impatto di IL28B è più attenuato con i genotipi 2/3, ma può essere utile per personalizzare il trattamento qualora il paziente abbia HCV-RNA ancora detectabile alla 4a settimana IL28B SVR in pazienti senza RVR, % CC 87 CT 67 TT 29 In questa paziente avendo ottenuto la RVR non è utile la ricerca di IL28B

Utilità della RVR nei genotipi 2/3 Tuttavia …. Nello studio ACCELERATE (1469 pazienti) 24 settimane di terapia sono superiori a 16 settimane con una SVR del 76% vs 65% e tale differenza, si mantiene anche quando si ottiene la RVR (85% vs 79%). Pertanto converrebbe troncare la terapia solo in presenza di scarsa tolleranza del paziente al regime terapeutico in atto.

Rischio di ricaduta nei GT 2/3 Relapse rate more than doubles from 3% to 13% in those treated for 24 weeks, to 10% to 30% for those treated for 12 to 16 weeks

RGT nei pazienti con GT 2/3 HCV RNA 4 12 24 48 Wk RVR 16 sett* 24 settimane Fattori di rischio (fibrosi, IR, viremia > 400.000) EVR 24 settimane 48 settimane pEVR 48 settimane Calo < 2 log alla 12^ o Positivi alla 24^ Stop Terapia . Nei pazienti con cirrosi la response-guided therapy non è proponibile

Gestione di una paziente Naive con GT1 Donna di 55 anni affetta da epatite C diagnosticata nel 2005, rifiutò la terapia perché in quel momento accusava sintomi correlati a sindrome ansioso-depressiva di grado moderato HCV-RNA: 250.000 UI/ml, GT 1b, Biopsia 2005: G2F1 Attualmente in trattamento con escitalopram 10 mg al giorno e riferisce di aver assunto in passato l’erba di San Giovanni All’ecografia: steatosi moderata. E.O: eccedenza ponderale, eczema lieve localizzato alle estremità, BMI: 27 ALT: 2N, non ipersplenismo, normale funzionalità epatica

Come gestire la depressione in caso di trattamento con inibitore delle proteasi? A causa della depressione la paziente non può ricevere terapia antivirale Non possono essere prescritti inibitori delle proteasi poiché la paziente sta assumendo antidepressivi Alcuni antidepressivi necessitano di aggiustamento posologico durante assunzione di IP L’erba di San Giovanni può essere assunta senza problemi durante terapia con inibitore delle proteasi Depressione si verifica nel 21- 58% dei casi. Ma la SVR in questa categoria di pazienti non si discosta da quella ottenibile in assenza di depressione

Terapia antidepressiva durante trattamento antivirale Pazienti “non a rischio”: Monitorare e introdurre antidepressivo ai primi sintomi Pazienti “a rischio”: Monitoraggio più frequente iniziando antidepressivo subito Paziente depresso Prima stabilizzare e poi avviare la terapia antivirale

Gestione del disturbo psichiatrico nel paziente con Epatite C Valutare per dipendenza, disordine psichiatrico Terapia antivirale necessaria? Valutare per terapia Malattia psichiatrica attiva? No Si Si Valutazione specialistica Monitoraggio durante trattamento Malattia stabile? Si Psichiatra Specialista SERT No Epatologo Stabilizzare il paziente

Valutare le interazioni farmacologiche Antidepressivi Boceprevir Telaprevir Escitalopram Aumentare il dosaggio Duloxetina Dosaggio invariato Fluoxetina Mirtazapina Ridurre il dosaggio Paroxetina Venlafaxina Sertralina

Come valutare l’interazione fra farmaci

Iperico o Erba di San Giovanni o Scacciadiavoli

Farmaci controindicati con BOC e TVR * Drug Class Contraindicated With BOC[1] Contraindicated With TVR[2] Alpha 1-adrenoreceptor antagonist Alfuzosin Anticonvulsants Carbamazepine, phenobarbital, phenytoin N/A Antimycobacterials Rifampin Ergot derivatives Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine GI motility agents Cisapride Herbal products Hypericum perforatum (St John’s wort) Hypericum perforatum HMG CoA reductase inhibitors Lovastatin, simvastatin Atorvastatin, lovastatin, simvastatin Oral contraceptives Drospirenone Neuroleptic Pimozide PDE5 inhibitor Sildenafil or tadalafil when used for tx of pulmonary arterial HTN Sedatives/hypnotics Triazolam; orally administered midazolam Orally administered midazolam, triazolam La cosomministrazione di questo preparato, utile per la depressione, può annullare l’efficacia di entrambi gli inibitori elle proteasi

Altre considerazioni pretrattamento La paziente è eleggibile ad una terapia con IP? È necessario rivalutare lo stadio di malattia? Considerate utile un test per IL28B? Se eleggibile a triplice terapia come gestire l’eczema? Trascorsi 7 anni dalla precedente valutazione bioptica. Come rivalutare? IL28B: dà informazioni sulla probabilità di eradicazione e sulla short therapy Tratterei l’eczema prima di iniziare il trattamento

Viene prescritta terapia con BOC: come somministrarlo? Dopo una fase di lead-in con Peg/RBV Con un pasto ricco di grassi In monoterapia La durata di trattamento con Boceprevir è sempre la stessa nel paziente naive

Evoluzione del caso Dopo 4 settimane di lead-in la paziente aggiunge boceprevir e in 8 settimana il virus è già negativo, ma la paziente è astenica e l’emocromo evidenzia anemia (Hb: 9.9 g/dl). Come gestireste l’anemia in questa situazione? Riducendo la dose di BOC Interrompendo BOC Interrompendo RBV Riducendo la dose di ribavirina e continuando con le stesse dosi di PegIFN e di Boceprevir

Come proseguire con la terapia? L’anemia della paziente è stata gestita con successo e l’astenia si è ridotta nettamente. HCV-RNA si conferma undetectable in 12a – 24a settimana Per quanto tempo proseguire con la terapia? Stop trattamento ora alla 24 settimana Prosegue terapia triplice sino alla 28 settimana Prosegue la triplice sino alla 36 settimana e successivamente continua con PegIFN e RBV sino alla 48 settimana Prosegue con la triplice terapia sino alla 48 settimana

Response-Guided Therapy con Boceprevir Prime 4 sett. Undetectable 8 / 12 / 24 sett RNA + 8 sett RNA ± 8 sett Tutti PegIFN + RBV Naïve eRVR *Partial Relapser eRVR Slow Null Cirrotici Lead-in + 24 T + 32 T + 32 T + 12 D + 44 T 4 28 36 48 Stopping Rules 1) RNA > 100 UI/ml a 12 settimane 2) RNA positivo alla 24 settimana Boceprevir [package insert]. May 2011. Ghany MG, et al. Hepatology. 2011;54:1433-1444

Predittori basali di risposta Uomo di 62 anni, diagnosi di epatite C nel 1995 quando rifiuta la terapia con IFN standard. Naïve con GT1a. Recente HCV RNA 2.8 MUI/mL, alla biopsia epatica: F3 secondo METAVIR, con 20% steatosi. Consulenza per sapere: a) probabilità di SVR, b) eleggibilità a short-therapy. Domanda: fareste un test per IL28B? Utile se si richiedono informazioni sulla probabilità di SVR e sulla possibilità di abbreviare la terapia.

Distribuzione dei genotipi di IL28B Se il paziente è già orientato verso il trattamento, il risultato del test non altera la modalità di trattamento. Molti pazienti con genotipo meno favorevole acquisiscono comunque la SVR e/o sono eleggibili ad un trattamento abbreviato

Response-Guided therapy Donna di 56 anni, GT1 naïve, alla biopsia: F2, HCV RNA basale: 2.4 MUI/mL. Inizia la terapia con una lead-in di 4 settimane con PegIFN/ribavirina e solo succesivamente viene aggiunto boceprevir. In 8 settimana, HCV RNA si riduce a 2400 UI/mL, mentre in 12/24 settimana risulta undetectable. Qual’è il regime corretto a questo punto? La decisione corretta è continuare con la triplice terapia sino a 36 settimana, poi proseguire per 12 settimane con peginterferon e RBV

Boceprevir + PegIFN/RBV: Genotipo 1 Naive Dosaggio e somministrazione 800 mg (4 cps 200 mg ) TID (ogni 7- 9 ore) a stomaco pieno Sempre in associazione con pegIFN e RBV La dose di Boceprevir non può essere ridotta nè il farmaco può essere interrotto Response-Guided Therapy* Se non detectabile in 8 e 24 settimana, continua con i 3 farmaci sino a settimana 28 Se detectabile alla settimana 8, ma undetectable alla 24, continua i 3 farmaci sino alla settimana 36, quindi somministra pegIFN/RBV sino alla settimana 48 Tutti i cirrotici devono ricevere la lead-in seguita da pegIFN/RBV + boceprevir per 44 settimane Futility: stop ogni farmaco se HCV RNA ≥ 100 IU/mL alla 12 sett o HCV RNA detectable alla 24 sett Calo < 1 log HCV RNA alla 4 sett. si associa a più alto rischio di resistenze e a minore probabilità di SVR: considera pegIFN/RBV + boceprevir per 44 settimane dopo lead-in, no RGT PegIFN + RBV Boceprevir + PegIFN + RBV F/u 24 wks Boceprevir + PegIFN + RBV PegIFN + RBV F/u 24 wks 4 8 12 24 28 36 48 Settimane Boceprevir [package insert]. May 2011.

Strategia gestionale nei non responders con anamnesi incompleta Uomo di 54 anni non responder a 6 mesi di trattamento con Peg/RBV. Dichiara che le transaminasi si sono normalizzate durante terapia, ma non fornisce dettagli sulla “non risposta” nè può accedere a queste informazioni. Trattasi di GT 1a e l’attuale HCV RNA è di 1.9 MUI/ml, biopsia epatica: F2 secondo Metavir. Come gestire il paziente? Start Lead-in e saggio la risposta alla 4 settimana. Infatti la risposta del paziente alla 4 settimana è il più forte predittore di SVR.

Valore predittivo della Lead-in nel non respender

La Lead-in è comunque predittiva di SVR Relapsers e partial responders con calo < 1 log hanno una SVR del 62% e del 56%, mentre i null responders hanno una SVR solo del 15%, ben diversa dal 54% che si ottiene qualora il calo sia ≥ 1 log

Dati da utili per il Counseling Se documentata fibrosi minima e non responsività a PegIFN/RBV, perchè già “null responder” o per scarsa risposta durante lead-in è ragionevole procrastinare la terapia piuttosto che utilizzare un trattamento che ha scarse probabilità di successo Se il paziente ha fibrosi severa e non può differire la terapia, questi dati sono utili per informare il paziente sulle reali prospettive che ha dinanzi

IL28B e Lead-in: predittori di SVR Pazienti con drop ≥ 1 log hanno una SVR elevata qualunque sia il GT. Invece la SVR è minore nei soggetti con GT sfavorevole che hanno un calo < 1 log

Stopping Rules Uomo di 45 anni, già trattato in precedenza con Peg/RBV solo per 12 settimane avendo avuto un calo di HCV RNA < 2 logaritmi, viene ritrattato con triplice terapia con BOC. Il paziente è infetto da GT 1 e HCV RNA basale è 2.3 MUI/mL; Ishak score: S5. Il paziente tollera bene la terapia; HCV RNA in 8 settimana è 1700 IU/mL, mentre in 12 settimana è 800 IU/mL. Come gestire il paziente dopo la 12 settimana? Purtroppo il trattamento deve essere interrotto, più precisamente tutti e tre i farmaci devono essere sospesi

Importanza delle Stopping Rules Continuare la terapia con DAA promuoverebbe mutazioni addizionali con incremento della fitness replicativa del virus Il 20% dei pazienti ha ancora varianti resistenti detectabili al follow-up. La velocità di scomparsa delle mutazioni è variabile.

Interazioni farmacologiche… Molta cautela Donna di 47 anni con storia di tossicodipendenza. Assume metadone 60 mL/die ed escitalopram. La paziente vuole curarsi e ha iniziato a modificare il proprio stile di vita. Trattasi di genotipo 1b, la biopsia mostra una malattia lieve (S2 Ishak). Iniziamo in questa paziente una terapia con inibitore delle proteasi? Sia TVR che BOC sono inibitori del CYP3A e la metà dei farmaci che usiamo sono metabolizzati per questa via. Pertanto gli IP influenzano i livelli ematici dei farmaci che utilizziamo normalmente.

Farmaci controindicati www.hep-druginteractions.org Drug Class Contraindicated With BOC[1] Contraindicated With TVR[2] Alpha 1-adrenoreceptor antagonist Alfuzosin Anticonvulsants Carbamazepine, phenobarbital, phenytoin N/A Antimycobacterials Rifampin Ergot derivatives Dihydroergotamine, ergonovine, ergotamine, methylergonovine GI motility agents Cisapride Herbal products Hypericum perforatum (St John’s wort) Hypericum perforatum HMG CoA reductase inhibitors Lovastatin, simvastatin Atorvastatin, lovastatin, simvastatin Oral contraceptives Drospirenone Neuroleptic Pimozide PDE5 inhibitor Sildenafil or tadalafil when used for tx of pulmonary arterial HTN Sedatives/hypnotics Triazolam; orally administered midazolam Orally administered midazolam, triazolam L’associazione di metadone con BOC o TVR appare sicura, sebbene le concentrazioni del metadone sono un pò ridotte dalla cosomministrazione di IP

Il caso di una paziente “Naive” Studentessa in legge di 32 anni, ha acquisito l’epatite C diversi anni prima durante gli studi liceali, dopo un breve periodo di uso di droghe endovena, per il resto gode di condizioni di salute ottimali Diagnosi recente dopo donazione di sangue, non è mai stata valutata dallo specialista prima d’ora Il suo medico di famiglia ha richiesto: Genotipo 1a HCV RNA 540,000 IU/mL ALT 31 U/L

Il caso di una paziente “Naive” Prima di iniziare il trattamento quali informazioni fornire? Probabilità di risposta Effetti collaterali Come andrà monitorata durante terapia? Frequenza di visite ambulatoriali e prelievo per monitoraggio di HCV RNA Importante che questa conversazione, relativa agli eventi avversi e su come possono essere affrontati, avvenga prima che la terapia inizi, questa può essere la chiave del successo.

Boceprevir + PR: Eventi avversi Significativamente più frequenti anemia, neutropenia, e disgeusia nel braccio con boceprevir rispetto ai controlli Adverse Event, % Boceprevir + PR RGT/48 (n = 1225) PR48 (n = 467) Anemia* 50 30 Neutropenia 25 19 Disgeusia 35 16 Anemia viene gestita riducendo RBV e somministrando epoetina alfa (43% di boceprevir + PR e 24% PR) Boceprevir [package insert]. May 2011.

Il caso di una paziente “Naive” Precocemte in corso di trattamento, la paziente fa una visita di follow-up e dei tests di laboratorio: Emoglobina 8.7 g/dL HCV RNA < 25 IU/mL Riferisce allo specialista un incremento della fatica, iniziali sintomi depressivi e difficoltà a concentrarsi mentre studia

Il caso di una paziente “Naive”: discussione e dibattito Come gestire l’anemia in corso di terapia con inibitori delle proteasi? Quali sono le conseguenze se la paziente decide di interrompere la terapia in atto?

Eventi avversi con DAA: Anemia Anemia è evento avverso comune con entrambi DAA Una modesta riduzione della dose di RBV è accettabile Non è accettabile la riduzione della dose di DAA Non interrompere pegIFN/RBV e continuare con DAA DAA non deve essere stoppato e poi riavviato Monitorare strettamente se Hb < 10 g/dL EPO non deve essere usata se Hb > 12 g/dL

Gestione di Anemia con BOC: EPO vs riduzione dose RBV Trial randomizzati di pazienti naïve Tasso di Hb basale: 12-15 g/dL per le donne, 13-15 g/dL per gli uomini Se Hb ≤ 8.5 g/dL erano consentiti: ridotta dose di RBV, somministrazione di EPO, o emotrasfusione Se Hb ≤ 7.5 g/dL: sospensione del trattamento Riduzione Dose RBV (200 mg/die)† (n = 249) Se Hb  10 g/dL* durante terapia con BOC EPO 40,000 IU/settimanali (n = 251) Randomizzazione per Hb < 11 g/dL se prevedibile calo < 10. †Prima valutazione alla seconda settimana. La prima riduzione di RBV era di 200 mg

Riduzione dose di RBV: primo step per il controllo dell’anemia non impatta negativamente su SVR Simili SVR con due strategie diverse 100 ∆ -0.7% (95% CI: -8.6 to 7.2)* Subgroup, % RBV Dose Reduction (n = 249) EPO (n = 251) Sex Female 69 72 Male 77 Race Black 53 49 Nonblack 75 76 Weight < 75 kg 70 ≥ 75 kg 71 IL28B TT 65 CT 67 CC 78 82 Fibrosis score F0/1/2 74 F3/4 58 80 71 71 60 SVR (%) 40 20 n/N = 178/249 178/251 RBV RD EPO 82% of RBV dose reduction group vs 62% in EPO group did not require secondary anemia intervention Poordad F, et al. EASL 2012. Abstract 1419.

Gestione anemia: SVR a confronto NAIVE (SPRINT-2) Non Responders (RESPOND-2) 100 100 83 78 80 80 74 71 80 72 73 68 58 60 60 50 SVR (%) SVR (%) 40 40 20 20 n/N = n/N = No anemia EPO alone RBV dose alone Both Neither No anemia EPO alone RBV dose alone Both Neither Anemia Anemia La % di SVR nei pazienti gestiti riducendo solo la dose di RBV è simile a quella dei pazienti nei quali veniva usata EPO, con o senza riduzione di RBV Sulkowski M, et al. EASL 2011. Abstract 476.

Nessuna correlazione significativa fra grado di anemia e SVR RBV RD EPO 100 76 73 74 80 72 69 68 64 61 60 SVR (%) 40 20 n/N = 7/11 20/29 30/49 49/72 65/89 53/74 76/100 56/76 ≤ 3 > 3 - ≤ 4 > 4 - ≤ 5 > 5 Massimo declino di Hb (g/dL) Poordad F, et al. EASL 2012. Abstract 1419.

Studi ADVANCE e ILLUMINATE Gestione Anemia: SVR correlata ai livelli di Hb e alla ridotta dose di RBV Studi ADVANCE e ILLUMINATE T12PR PR 100 100 80 74 80 76 73 72 60 60 54 50 SVR (%) SVR (%) 41 41 40 40 20 20 n/N = n/N = Hb < 10 g/dL Hb ≥ 10 g/dL RBV Dose Reduction No RBV Dose Reduction Anemia non sembra aver dimostrato un impatto sulla probabilità di SVR con TVR Nessun impatto negativo della ridotta dose di RBV sulla probabilità di SVR in corso di TVR Poordad F, et al. DDW 2011. Abstract 626.

Conclusioni La triplice terapia con IP + pegIFN/RBV sarà il nuovo “standard of care” per la maggior parte dei pazienti con GT 1 Nei pazienti Naïve è lecito attendersi una SVR del 63%-75% Per molti pazienti sarà possibile abbreviare il trattamento (response-guided therapy) Nei non responders è lecito anticipare una SVR del 29%-88% a seconda del tipo di non risposta ottenuta con pegIFN/RBV Le nuove questioni sul tappeto riguarderanno Resistenze Effetti collaterali Interazioni farmacologiche