Interpretazione dei dati Corso di Elastografia Epatica Interpretazione dei dati COSIMO COLLETTA EPATOLOGIA OSPEDALE MADONNA DEL POPOLO OMEGNA Torino, 27 aprile 2010

FibroScan: valuta la fibrosi misurando la durezza Ma la Liver stiffness è influenzata da: Eziologia Fase di malattia e sua attività Fattori interferenti Perciò necessita di interpretazione

Efficienza del fibroscan (studio condotto su 327 pazienti) Epatite C Efficienza del fibroscan (studio condotto su 327 pazienti) Kendal (coefficiente di correlazione) elevato tra LSM e stadio di fibrosi AUROC: 0.79-0.81 F≥2; 0.91-0.95 F≥3; 0.97-0.99 F4 La performance diagnostica della LSM è maggiore con i campioni bioptici di dimensioni maggiori. Perciò la reale performance diagnostica dell’elastometria può essere sottostimata dall’errore di campionamento della biopsia. Inoltre ricordo che un mezzo diagnostico è definito perfetto se AUROC è 100%, eccellente se > 90% e buono se AUROC > 80%. Ziol M, et al. Hepatology. 2005; 41:48-54.

Epatite C: cut-off ottimali F2 (8.7 KPa) F3 (9.6 KPa) F4 (14.5 KPa) Sensibilità 0.55 0.84 Specificità 0.85 0.94 PPV 0.87 0.71 0.76 NPV 0.51 0.93 0.96 È da sottolineare che da questo studio emerge che la correlazione fra LS e fibrosi non è influenzata né dalla steatosi né dal grading necroinfiammatorio Questi dati concordano con lo studio pilota condotto da Sandrin nel 2003 su 67 pazienti affetti da epatite C. Ziol M, et al. Hepatology. 2005; 41:48-54.

Variabilità dei cut-off utilizzati Popolazione presa in esame Eziologia di malattia Attività e fase di malattia Congestione vascolare del fegato Colestasi 5

Epatite C: differenti cut-off per la diagnosi di fibrosi F2 (7.1 KPa) F3 (9.5 KPa) F4 (12.5 KPa) Sensibilità 0.67 0.73 0.87 Specificità 0.89 0.91 PPV 0.95 0.77 NPV 0.48 0.81 In altri studi sono stati individuati cut-off intermedi per la fibrosi significativa (F2) di 7.9 e 8.3 KPa, ma è da precisare che in tali studi l’eziologia di malattia non è unicamente rappresentata da HCV Castera L, et al. Gastroenterology. 2005; 128: 343-350.

Epatite C: cut-off per la fibrosi sgnificativa Anche noi come nello studio di Marianne Ziol preferiamo, per minimizzare gli overlaps presenti fra F1/F2 utilizzare un cut-off di 8.7 KPa per individuare il paziente eleggibile alla terapia antivirale. Su 101 pazienti con LSM ≥ 8.7 KPa solo 9 risultavano F1 alla biopsia

Transaminasi e LSM Il flare* di transaminasi (esacerbazione epatitica) modifica la LSM di un fattore 1.3-3 *ALT > 300 UI in 10 pazienti (9 HBV, 1 HCV acuto) ALT < 2N in 21 pazienti (19 HCV, 2 HBV): le modifiche della LSM non appaiono significative Coco B, et al. J. Viral Hepatitis. 2007;14:360-369. 8

Valori di Fibroscan in 10 pazienti monitorati durante il flare La liver stiffness è influenzata dai cambiamenti del profilo biochimico come può accadere durante esacerbazione epatitica oppure durante la remissione di malattia

Valori di LSM durante esacerbazione epatitica in un paziente con infezione cronica da HBV senza fibrosi Al picco delle ALT la LS raggiunge 14 KPa per decrescere lentamente dopo 3 mesi ai valori basali

LSM ed Epatite Acuta La misura di ALT e LS avviene in tre momenti diversi È prudente attendere la risoluzione della malattia acuta per quantificare la fibrosi in questi pazienti Arena U, et al. Hepatology 2008;47:380-384.

Modifiche della LSM nell’Epatite A La LS incrementa gradualmente raggiungendo il picco 8-9 giorni dopo l’inizio dei sintomi All’analisi multivariata il solo fattore associato all’incremento della LS è l’aumento della bilirubina L’aumento della LS si mantiene nella fase acuta di malattia per circa 2 mesi L’epatite A come modello per valutare l’influenza dell’infiammazione sulla liver stiffness Yeon Seok S, et al. The Korean J. Hepatology. 2008;14:465-473.

Modifiche della liver Stiffness in corso di Epatite Acuta Ciò è confermato in epatiti acute di altra eziologia Eziologia, stadio di fibrosi e Liver stiffness al basale Sagir A, et al. Hepatology. 2008;47:592-595.

Transaminasi e LSM durante la fase acuta e dopo risoluzione

Indici biochimici e liver stiffness in corso di danno tossico da nitrofurantoina Necessarie almeno 8 settimane per definire la reale Liver stiffness, il rischio è la sovrastima della fibrosi

Effetto delle Transaminasi sulla Liver Stiffness Stadio di Fibrosi NALT Iper ALT F0 4.7 KPa (0.88) 6.3 KPa (0.76) Bridging Fibrosis 10.7 KPa (0.90) 12.6 KPa (0.87) Cirrosi 12.3 KPa (0.96) 16.6 KPa (0.94) In relazione all’effetto delle transaminasi sulla sovrastima della Liver stiffness, qui si vuole evidenziare come ciò accada per tutti gli stadi di fibrosi. Ma l’analisi delle curve ROC fa notare come l’ipertransaminasemia incida maggiormente sui pazienti F0 e progressivamente meno nei pazienti con fibrosi a ponte e in quelli già affetti da cirrosi.

Transaminasi e Liver Stiffness Stadio di Fibrosi NALT Iper ALT Non significativa 5-6 KPa 5-7.5 KPa Zona grigia 6-9 KPa 7.5-12 KPa Fibrosi a ponte 9-12 KPa 12.0-13.4 KPa Cirrosi > 12.0 KPa > 13.4 KPa Per questo diventa importante tener conto del valore delle transaminasi per capire in quale stadio di fibrosi collocare il nostro paziente. L’unica eccezione a questa regola è il paziente che abbia una Liver stiffness < 5 KPa in cui siamo certi di non avere fibrosi qualunque sia il valore delle ALT. Per capire in quale stadio di fibrosi collocare il paziente

Algoritmo clinico della Liver stiffness per chi intenda utilizzare l’elastometria per l’iniziale determinazione della fibrosi si può proporre questo algoritmo. Esso consente un approccio flessibile perché predilige la sensibilità per escludere la fibrosi a ponte, mentre predilige la specificità per porre la diagnosi di bridging fibrosis e di cirrosi. Inoltre permette di individuare con chiarezza la zona grigia nella quale è davvero utile praticare la biopsia epatica. Tale zona grigia nei NALT si pone tra 6-9 KPa, Un approccio flessibile: la Sn per escludere la BF e la Sp per diagnosticare BF e cirrosi Chan HL-Y, et al. J. Viral Hepatitis. 2009;16:36-44.

Algoritmo clinico della Liver stiffness mentre si colloca tra 7.5-12 KPa in presenza di ALT al di sopra della norma. Inoltre al di sotto di 6 KPa (NALT) e di 7.5 KPa (ipertransaminasemia) possiamo escludere la BF con una sensibilità > 90%; così come al di sopra di 9 (NALT) e 12 KPA (ipertransaminasemia) poniamo diagnosi di BF con una specificità prossima al 100% e possiamo indicare la necessità del trattamento particolarmente in presenza di viremia elevata. È da notare che poiché la fibrosi tende ad essere sovrastimata in presenza di transaminasi elevate, si reso necessario l’uso di cut-off più alti per diagnosticare i differenti stadi di malattia in presenza di ipertransaminasemia. Chan HL-Y, et al. J. Viral Hepatitis. 2009;16:36-44.

Accuratezza della LSM nella cirrosi epatica Fra i pazienti senza cirrosi con LS > 14.5 (sovrastima) la maggior parte sono F3, negli atri casi vi era marcata fibrosi perisinusoidale; Fra i pazienti con cirrosi e LS < 14.5 (sottostima o falso negativo) si trattava per la maggior parte di cirrosi spente con grading necroinfiammatorio pressocchè assente e di questi alcuni erano pazienti trattati per HCV con SVR; mentre nel 30% dei casi si trattava di cirrosi macronodulare Discrepanza fra LSM e istologia: 8% dei casi Ganne-Carriè N, et al. Hepatology. 2006;44:1511-1517.

Liver Stiffness Measurement in Children Using FibroScan: Feasibility Study and Comparison With Fibrotest, Aspartate Transaminase to Platelets Ratio Index, and Liver Biopsy DE LEDINGHEN V. J Pediatr Gastroenterol Nutr, 2007 45, No. 4, 443-450

Analisi dei cut-off di LSM in base al campione bioptico

Liver stiffness ed epatopatia alcool correlata La steatoepatite coesistente incrementa marcatamente la LS nei pazienti con ALD indipendentemente dallo stadio di fibrosi Mueller S, et al. WJG. 2010;16 (8):966-972.

Algoritmo per la determinazione non invasiva della fibrosi nei pazienti con ALD AST > 100 U/L: la steatoepatite può falsamente incrementare la LS AST < 100 U/L: diagnosi di F4 possibile mediante LS (AUROC > 0.94) AST < 50 U/L: diagnosi di F3 possibile mediante LS (AUROC > 0.94) Necessario posporre la diagnosi di cirrosi dopo astinenza da alcool

Accuratezza dell’Elastografia nella NASH (246 pazienti) Test di screening per escludere la fibrosi avanzata I cut-off 8.7 - 10.3 KPa permettono di escludere la fibrosi severa e la cirrrosi nel 95 - 99% dei casi Wong V. W-S, et al. Hepatology. 2010; 51:454-462.

Ragionevole considerare la biopsia se LS > 7.9 kPa Capacità predittiva del Fibroscan di evidenziare la fibrosi avanzata nei pazienti con NAFLD Ragionevole considerare la biopsia se LS > 7.9 kPa Tuttavia per ridurre il numero di biopsie è proponibile il seguente algoritmo diagnostico Wong V. W-S, et al. Hepatology. 2010; 51:454-462.

Fibroscan nella NASH Liver stiffness non influenzata da: Transaminasi - necroinfiammazione Steatosi - obesità La lieve necroinfiammazione nella NASH non ha un grosso impatto sulla stiffness e le transaminasi riflettono maggiormente il grado di steatosi piuttosto che la necroinfiammazione. Discordanza fra dato elastometrico e dato bioptico Campionamento inadeguato Stadio di fibrosi lieve/moderato

Accuratezza diagnostica del FibroScan nelle Malattie Colestatiche croniche PBC, n = 73 PSC, n = 28 Corpechot C, et al. Hepatology. 2006; 43:1118-1124.

Gomez-Dominguez E, et al. Aliment. Pharmacol Ther. 2008; 27:441-447.

L’eterogeneità della popolazione studiata condiziona la scelta di cut-off ottimali

Accuratezza diagnostica del Fibroscan nel paziente trapiantato Valori di Cut-off riportati in letteratura nei pazienti trapiantati: 7.9 KPa (Carrion) o 8.5 KPa (Rigamonti)

AUROC dei diversi tests non invasivi nel paziente sottoposto a OLT

Conclusione Il dato elastografico necessita di essere interpretato nel contesto del singolo paziente Valutando e prendendo in considerazione eventuali fattori interferenti Perché non sempre la stiffness corrisponde solo alla fibrosi che vogliamo definire