LA DIVERSITA’ DEL GENOMA UMANO

La specie umana è la meno variabile mtDNA HVS I La specie umana è la meno variabile Xq13.3

Variabilità: il punto di partenza per ogni analisi genetica o evoluzionistica è l’osservazione che un certo carattere, o complesso di caratteri, è variabile MACROEVOLUZIONE Cambiamenti evolutivi su larga scala, richiedono diverse centinaia di generazioni, è riscontrabile solo a livello paleontologico MICROEVOLUZIONE Cambiamenti evolutivi su scala ridotta, si verificano nell’arco di poche generazioni e quindi può essere individuata nelle popolazioni viventi.

COME SI DISTRIBUISCE LA VARIABILITA’ UMANA

SIGNIFICATO BIOLOGICO DEI Polimorfismi genetici Marcatori genetici antropogenetici SIGNIFICATO BIOLOGICO DEI POLIMORFISMI GENETICI L' evoluzione biologica (cioè genetica) di una specie consiste nella variazione nel tempo delle frequenze dei suoi alleli, variazione che può risultare nella sostituzione completa di un allele iniziale da parte di un nuovo allele, che in questo caso si dice fissato. Anche nei casi in cui in un certo sito variabile si verifica questa sostituzione completa, in cui cioè da una situazione di monomorfismo ( = esistenza di un solo allele) si va ad un'altra anch'essa di monomorfismo (ma con un allele diverso da quello che c'era prima), si passa necessariamente per una fase intermedia in cui i due alleli, quello vecchio e quello nuovo che lo sta sostituendo, coesistono entrambi a frequenze elevate, cioè si passa per una fase obbligata di polimorfismo genetico di durata più o meno lunga. Quindi non può esistere evoluzione biologica senza PG: la fissazione di nuovi alleli costituisce il risultato di un processo evolutivo, mentre i PG sono il processo stesso colto nel corso del suo svolgimento.

VARIABILITA’ ENTRO POPOLAZIONE GENETICA DI POPOLAZIONE Per studiare la diversità entro popolazione abbiamo bisogno della GENETICA DI POPOLAZIONE

GENETICA DI POPOLAZIONI studio delle differenze genetiche tra organismi tra specie diverse –DIVERGENZA GENETICA (studi filogenetici) tra organismi della stessa specie – POLIMORFISMI GENETICI o marcatori genetici La genetica di popolazione si è sviluppata per capire e spiegare le basi genetiche dell’evoluzione. La genetica di popolazione ha sviluppato modelli teorici per spiegare il pattern di variabilità genetica osservata entro o tra popolazioni o specie.

Nelle popolazioni umane si possono avere variazioni delle frequenze geniche dovute a fattori evolutivi, quali mutazione, flusso genico, deriva e selezione Questi fattori interagiscono tra di loro nel determinare la struttura genetica delle popolazioni La struttura genetica delle popolazioni attuali è il risultato della loro storia evolutiva FATTORI EVOLUTIVI Flusso genico (migrazione) Mutazione Ricombinazione Bio-diversità umana Selezione Deriva genetica (isolamento) MARCATORI GENETICI selettivamente neutrali non neutrali deriva flusso genico mutazione selezione

STRUTTURA GENETICA analisi della composizione e delle variazioni sincroniche e diacroniche delle frequenze alleliche = Distribuzione spaziale non casuale POPOLAZIONE Condivisione di: Vicinanza geografica Cultura Storia Regole sociali e valori

Gli accoppiamenti tra uomini sono basati sulla scelta spontanea e consapevole del coniuge. Tali accoppiamenti possono essere studiati analizzando i dati relativi ai coniugi e ai loro figli. Può essere predetta la frequenza di questi accoppiamenti spontanei ? L’ipotesi più semplice è che essi avvengano a caso, senza alcuna scelta preferenziale. Se l’ipotesi è valida, si possono prevedere sia il comportamento dei geni nelle popolazioni che le frequenze dei vari genotipi. Come si può verificare se i coniugi si scelgono in modo casuale ? L’ipotesi è ragionevole ? Per rispondere a questi quesiti è stato necessario mettere a punto strumenti con i quali leggere la variabilità genetica ed elaborare dei modelli per spiegarne il mantenimento e i meccanismi nelle popolazioni.

LA GENETICA DI POPOLAZIONE COME UN’ESTENSIONE DELLA GENETICA MENDELIANA La genetica di popolazione è l’estensione della legge della segregazione di Mendel (1866) a livello popolazionistico La popolazione umana mondiale è strutturata in popolazioni mendeliane (modello astratto) POPOLAZIONI MENDELIANE dette anche DEMI O SUBPOPOLAZIONI sono gruppi di individui di una stessa specie che vivono in uno area geografica sufficientemente ristretta da permettere l’incrocio con ciascun altro membro (di sesso opposto). Le leggi di Mendel spiegano la distribuzione delle frequenze genotipiche/fenotipiche nella progenie. Applicazione della genetica mendeliana alle popolazioni mendeliane.

Leggi dell’ereditarietà di Mendel in una popolazione: il modello del pool genico semplificazione: singola coppia di alleli(A e a) ad un locus genico 2N= numero di copie di un gene in una popolazione di N individui popolazione mendeliana: gruppo di individui interfecondi che condividono un pool genico comune pool genico come pool gametico dal quale sono campionati gli zigoti della generazione successiva p e q frequenze degli alleli A e a le frequenze alleliche nel pool genico possono essere calcolate dal numero dei genotipi parentali frequenze alleliche sono identiche in maschi e femmine

L’equilibrio di Hardy- Weinberg (HW) Relazione tra frequenze geniche e frequenze genotipiche in una popolazione mendeliana

Assunzione: l’unione fra i genotipi è casuale. panmissia Conseguenza: l’unione fra i gameti è casuale Dopo una generazione di accoppiamento casuale: Genotipo AA Aa aa Frequenza p2 2pq q2

Accoppiamento casuale o random mating MAT. FREQ. PROGENIE   AA Aa aa AA x AA (p2)(p2) p4 AA x Aa (p2)(2pq) 2p3q p3q AA x aa (p2)(q2) p2q2 Aa x AA (2pq)(p2) Aa x Aa (2pq)(2pq) 4p2q2 2p2q2 Aa x aa (2pq)(q2) 2pq3 pq3 aa x AA (q2)(p2) aa x Aa (q2)(2pq) aa x aa (q2)(q2) q4

E alla fine nella progenie f(AA) = p4 + 2p3q + p2q2= p2 (p2+ 2pq +q2) = p2 f(Aa) = 2p3q + 4p2q2 + 2pq3 = 2pq (p2 + 2pq +q2) = 2pq f(aa) = p2q2 + 2pq3 + q4 = q2 (p2 + 2pq +q2) = q2   Cioè esattamente le frequenze che si ottengono immaginando di accoppiare a caso i gameti del pool genico parentale

Perciò alla generazione 1 avremo: F(AA) = p2 F(Aa) = 2pq F(aa) = q2 Totale =1 1. Se l’unione dei gameti è casuale, le frequenze genotipiche dipendono dalle frequenze alleliche secondo la relazione Fr. alleliche: p, q Fr. Genotipiche: p2, 2pq, q2 Se l’unione dei gameti è casuale, le frequenze alleliche non cambiano attraverso le generazioni: Equilibrio di Hardy-Weinberg

In una popolazione panmittica (se gli accoppiamenti avvengono a caso): Le frequenze genotipiche dipendono esclusivamente dalle frequenze alleliche della generazione precedente Le frequenze alleliche non cambiano attraverso le generazioni Quindi, se c’è equilibrio non c’è evoluzione, e viceversa

Cosa vuol dire equilibrio Se in una popolazione ho 80 alleli a e 120 A: Allora p = 80/200 = 0,4, q = 0,6 Possibili distribuzioni dei genotipi: AA Aa aa p 40 0 60 0,4 35 10 55 0,4 20 40 40 0,4 16 48 36 0,4 10 60 30 0,4 0 80 20 0,4

F S S FS S FS F FS FS S fenotipo osservato L’elettroforesi separa macromolecole in relazione alla loro carica o alle loro dimensioni F S S FS S FS F FS FS S fenotipo osservato FF SS SS FS SS FS FF FS FS SS genotipo dedotto

F S S FS S FS F FS FS S fenotipo osservato FF SS SS FS SS FS FF FS FS SS genotipo dedotto p= (4 + 4)/20 = 0,4 q = (8 + 4)/20 = 0,6 p+q = 0,4 + 0,6 = 1

Da cosa dipende il chi-quadro? Χ2 = Σ (foss – fatt)2 fatt Dagli scarti fra valori osservati e attesi Dal numero di addendi Gradi di libertà: n-1

Valori attesi del chi-quadro

Condizioni per l’equilibrio di Hardy-Weinberg Organismo diploide, riproduzione sessuata Generazioni non sovrapposte Unione casuale Popolazione grande Mutazione trascurabile Migrazione trascurabile Mortalità indipendente dal genotipo Fertilità indipendente dal genotipo

Se non si incontrano queste condizioni: Unione casuale Inbreeding Popolazione grande Deriva genetica Mutazione trascurabile Mutazione Migrazione trascurabile Migrazione Mortalità indipendente dal genotipo Selezione Fertilità indipendente dal genotipo Selezione

Assunzioni Forze evolutive Genotipi con uguali probabilità di sopravvivenza Selezione naturale Assenza di mutazioni Mutazione Popolazione infinitamente grande Deriva genetica Popolazione isolata Migrazione (Flusso genico) Accoppiamento casuale (panmixia) Non-random mating (endogamia, suddivisione) Le 5 assunzioni, considerate alla lettera, sono tutte irrealistiche, però popolazioni finite sufficientemente grandi, con rare mutazioni, rari migranti, e con accoppiamento casuale e neutralità selettiva (almeno per il carattere studiato) seguono le proporzioni alleliche previste dalla legge di Hardy-Weinberg I fattori di deviazione dalle assunzioni sono chiamati “forze evolutive” Le forze evolutive sono in grado di cambiare le frequenze alleliche, iniziando il processo dell’evoluzione