Limiti e bias nelle indagini epidemiologiche Il rischio cancerogeno occupazionale oggi Convegno nazionale INCA - CGIL Limiti e bias nelle indagini epidemiologiche Valerio Gennaro Dip. Epidemiologia e Prevenzione, Ist. Nazionale Ricerca Cancro, Genova Angelo Gino Levis già Ordinario Mutagenesi Ambientale, ISDE (Padova) Paolo Ricci Osservatorio Epidemiologico ASL Mantova Gennaro, Levis, Ricci INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008

Lorenzo Tomatis ( 1929 † 21 settembre 2007) International Agency for the Research on Cancer (IARC) Gennaro, Levis, Ricci INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008

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“La lotta contro il cancro ha combattuto molte battaglie sbagliate, con le armi sbagliate e sotto i comandanti sbagliati” Devra Davis, Epidemiologa. Direttrice del Centro di Oncologia Ambientale (Pittsburgh University) e degli studi ambientali e tossicologici della National Academy of Science La storia segreta della lotta al cancro. Festival della Scienza, Genova,27.10.08. Gennaro, Levis, Ricci INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008

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e fare Prevenzione Primaria Epidemiologia è anche… la disciplina che studia la diffusione delle malattie e delle cause di malattia nelle popolazioni umane al fine di conoscere e fare Prevenzione Primaria (rimanere sani) in modo tempestivo ed efficace Gennaro, Levis, Ricci INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008

Strumenti (componenti) dell’ epidemiologia Esposizioni Patologie Letteratura scientifica Metodo di studio Riferimenti / Controlli / Standard Fattori confondenti Statistica Rigore scientifico Etica Indipendenza Gennaro, Levis, Ricci INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008

Gli errori in epidemiologia provocano: per un breve periodo a)  Falsi allarmi: si sovrastima l’entità del vero rischio Conseguenze negative: possibili (ansia, danni economici,.) per una quota di popolazione b) False tranquillizzazioni: si sottostima il vero rischio Conseguenze negative: certe (danni alla salute pubblica, all’economia, alla società, alla credibilità delle istituzioni,..)   per un lungo periodo per tutte le persone esposte Gennaro, Levis, Ricci INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008

COR Mesoteliomi Liguria: 2003 - 2008* Anno Femmine % Maschi 2003 26 18.2 117 81.8 2004 22 15.6 119 84.4 2005 28 16.8 139 83.2 2006 44 24.2 138 75.8 2007* 18.3 98 81.7 2008* 4 11.4 31 88.6 2003-2008 146 642 M + F 143 141 167 182 120 35 788 * preliminare Gennaro, Levis, Ricci INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008

Latenza e Durata per livello di Esposizione lavorativa Diagnosi certa, probabile o possibile Incidenza 1994-2006 (maschi) Gennaro, Levis, Ricci INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008

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Modello IDEALE: sperimentale Situazione REALE: osservazionale + analitica (+ standard) Limiti del modello REALE: Controllo dell’esposizione in studio (dosi, tempi, … ) Controllo a-priori dei (molti) confondenti Standard idoneo Follow-up: lungo e completo Costi elevati Trasferire all’uomo le evidenze sperimentali (altrimenti? PP)

Che deve fare una buona epidemiologia occupazionale Che deve fare una buona epidemiologia occupazionale? (per avvicinarsi al modello sperimentale) PER CONTROLLARE I CONFONDENTI: Non scordare che il mondo del lavoro è spesso multieziologico Verificare se la coorte ha prodotto bias di selezione (coorte di sopravvissuti) Non diluire gli esposti Creare gruppi omogenei di soggetti esposti a differenti fattori di rischio Considerare l’esposizione anche per l’insieme dei rischi sinergismi a basse dosi (come per il fumo di tabacco) Non confrontare i lavoratori con la popolazione generale (lavoratore sano) ma riferirsi ad uno standard di lavoratori non-esposti Non annullare la possibile associazione causale se manca la relazione dose-risposta (per la scarsa numerosità di soggetti) Gennaro, Levis, Ricci INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008

Che deve fare una buona epidemiologia occupazionale Che deve fare una buona epidemiologia occupazionale? (Per avvicinarsi al modello sperimentale) PER L’ESPOSIZIONE Verificare la rappresentatività degli indicatori di inquinamento (e della affidabilità analitica) delle matrici ambientali Valutare l’emivita degli indicatori di esposizione biologica e le possibili interferenze metaboliche Attribuire l’esposizione storica integrando differenti fonti dati e competenze professionali PER IL FOLLOW-UP Ricordare la relazione tra latenza e durata di follow-up (oltre alla durata di esposizione) Grande numero di anni-persona ma breve follow-up Gennaro, Levis, Ricci INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008

Quali i comportamenti “discutibili” dei ricercatori ? Presenza di forti conflitti di interesse (committenza e Business Bias) “sinergismo anti-evidenza: durata, esposizione, latenza”  “ambivalenza dell’oggettività” non nascondo i limiti dello studio, ma neppure li discuto  “adeguamento alla normalità” non si fa il possibile per minimizzare i limiti Gennaro, Levis, Ricci INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008

Riduzione della sensibilità dello studio IERI: sottostima del rischio non-sufficiente a nasconderlo (esposizioni: poche ed alte) OGGI: sottostima del rischio sufficiente a nasconderlo (esposizioni: multiple e basse) la ricerca etiologica prevaleva sulla sanità pubblica OGGI (Business Bias): la ricerca dei finanziamenti prevale sulla ricerca etiologica (e di sanità pubblica) Ricerca trasferita all’industria, diagnostica, cura, ma non alla prevenzione primaria Gennaro, Levis, Ricci INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008

Diluizione dell’evidenza con sapiente aggregazione e disaggregazione Si considerano solo alcune patologie (tumori rari?) Si scompongono le patologie omogenee, Si aggregano i lavoratori esposti e non esposti, i periodi, le età,.. Asimmetria di attenzione e di atteggiamento (anche dei referees) verso gli studi positivi e negativi (diagnosi e cura vs fattori eziologici) (bias di pubblicazione) La letteratura scientifica è pesate per quantità, non per qualità Enfasi sulla significatività statistica e silenzio sulla potenza statistica, a scapito del metodo, risultati e prevenzione Gennaro, Levis, Ricci INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008

Il ritardo delle evidenze danneggia i lavoratori le prove non bastano mai e l’approfondimento tende all’infinito Se c’è l’evidenza epidemiologica si richiede la plausibilità biologica; se c’è la plausibilità biologica si pretende l’evidenza epidemiologia; se c’è l’evidenza epidemiologica e la plausibilità biologica, si pretende anche la certezza del nesso causale in ogni soggetto Gennaro, Levis, Ricci INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008

La comunicazione pubblica e la decisione preventiva Distanza dalla filosofia delle Consensus Conferences Distanza dal “principio di precauzione” Decisioni assenti, tardive, prive di ricadute allargate Decisioni non commisurate alla prevenzione dei rischi Gennaro, Levis, Ricci INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008

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Pascal Fabre, Côme Daniau, Sarah Goria, Perrine de Crouy-Chanel Pascal Empereur-Bissonnet Étude d’incidence des cancers à proximité des usines d’incinération d’ordures ménagères. Synthèse. Santé environnement. www.invs.sante.fr/publications/ Gennaro, Levis, Ricci INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008

Se Dilution Effect (DE)=0-100% e se Comparison Bias=0% Rischio stimato DE=100% Rischio Reale Gennaro, Levis, Ricci INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008

La “relatività” del Rischio Relativo (ed SMR) Es: produzione cromati e mortalità per K polmone (1986-1992) Gennaro, Levis, Ricci INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008

Table 2. Mortality by major cause in the API MALES Obs/Exp SMR 95% CI FEMALES Obs/Exp Cancer (ICD-9:140–208) 280/334.2 0.84 0.74 - 0.94 13/10.7 1.22 0.65 - 2.08 Ischaemic heart disease (410–414) 188/263.0 0.71 0.62 - 0.82 2/2.9 0.68 0.08 - 2.47 Stroke (430–438) 28/48.6 0.58 0.38 - 0.83 Respiratory disease (460–519) 30/58.5 0.51 0.35 - 0.73 Digestive system diseases* (570–579) 18/33.5 0.54 0.32 - 0.85 Accidents/violence (800–999) 71/115.3 0.62 0.48 - 0.78 All other causes 69/156.6 0.44 0.34 - 0.56 1/9.2 0.1 0 - 0.6 All causes 684/1009.7 0.63 - 0.73 16/22.8 0.70 0.40 - 1.14 *Disorders of liver and biliary tract, pancreas, gastrointestinal haemorrhage other than from peptic ulcer, and intestinal malabsorption. By Gun et al. Update of a prospective study of mortality and cancer incidence in the Australian Petroleum Industry (API). Occupational and Environmental Medicine 2004; 61:150-156 Gennaro, Levis, Ricci INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008

   ACKNOWLEDGEMENTS   Health Watch is supported by a grant from the Australian Institute of Petroleum. The Health Watch cohort study was designed by Professor David Christie. We gratefully acknowledge the contributions of B To, I Gordon, S Ewing, H Dimitri, B McDermott, P Ryan, L Pilotto, AR Schnatter, A Baade, and L Botham. Gennaro, Levis, Ricci INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008

Revisione 802 articoli peer review Levis GA, 2008 (www.appleelettrosmog.it) Gennaro, Levis, Ricci INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008

Rapporto interphone 2008 (www.iarc.fr) (Utilizzatori telefoni mobili) Totale Tumori Testa = nessun aumento statisticamente significativo Con almeno 10 anni di esposizione <5% Totale Tumori Testa = ipsilaterali + controlaterali Gennaro, Levis, Ricci INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008

Rapporto interphone 2008 (www.iarc.fr) Schoemaker 2005 Lonn 2004  Esposizione OR IC95% inizio dell’uso da almeno 10 anni 1,3 0,8-2,0 1,0 0,6-1,5 durata dell'uso da almeno 10 anni 1,8 1,1-3,1 3,9 1,6-9,5   Schoemaker 2005 Lonn 2004 Hetworth 2006 Schuz 2006 Lahkola 2007 OR IC95% T.testa totali 1,1 0,7-1,7 1,9 0,9-4,1 2,2 0,9-5,1 0,9 0,7-1,2 T.testa ipsilaterali 1,8 1,1-3,1 3,9 1,6-9,5 1,2 1,1-1,5 1,1-3,5 1,4 1,1-1,9 Gennaro, Levis, Ricci INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008

Studi di L. Hardell e coll. 1999-2006 (20 articoli peer review) Aumento tumori cerebrali maligni OR = 2,3 - 5,9 Significatività statistica Relazione dose – risposta Stima utilizzatori cellulari = 4.000.000.000 Tumori testa attesi attribuibili= 1.500.000-3.000.000 / casi anno Gennaro, Levis, Ricci INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008

Limiti di esposizione ai CEM   ELF RF MO Limiti conservativi OMS/CE/ICNIRP 100 μ T 87 V/m 27-61 V/m Limiti di legge per la popolazione DM 381/98, L36/2001 100 (10-3) μ T 20-6 V/m Limiti di legge D.Lgs.81/2008 per i lavoratori 500 μ T 137 V/m Limiti cautelativi BioInitiative Report 2007 0,2 μ T 0,5 V/m Gennaro, Levis, Ricci INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008

CONCLUSIONI (1/2) Alcuni studi negativi hanno limiti importanti: non collegano le esposizioni con gli effetti sanitari, non considerano la sinergia tra inquinanti (limiti di legge), il disegno dello studio è inadeguato, si analizzano poche malattie, la popolazione esposta è diluita, la popolazione di riferimento è inadatta, il follow-up è breve (vs. lunga latenza delle patologie) enfasi sulla (non) S.S verso la rilevanza epidemiologica, distorta interpretazione e comunicazione dei risultati, Sottovalutazione dei Principi di Precauzione e Prevenzione Gennaro, Levis, Ricci INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008

CONCLUSIONI (2/2) L’epidemiologia è una disciplina scientifica preziosa perché orientata alla salute pubblica; ma si devono evitare sottostime e sottovalutazione del rischio. Prima di rassicurare sarebbe bene verificare con rigore i vari settori dello studio (obiettivi, materiali, metodi, risultati,conclusioni,commenti) ….come verifichiamo gli studi eziologici positivi… Gennaro, Levis, Ricci INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008

AGLI OPERATORI DELLA PREVENZIONE PROPOSTE AGLI OPERATORI DELLA PREVENZIONE Costruire i profili di esposizione integrando le differenti fonti di informazione: registro esposti, libri matricola (riciclare controllo gestione, centri di costo) monitoraggi ambientali e biologici quantità / qualità delle sostanze modalità di utilizzo delle sostanze efficienza delle misure tecniche di prevenzione impiantistica AI RICERCATORI Utilizzo delle Schede di Dimissione Ospedaliera (SDO) All’ISPESL Costruzione di una coorte di riferimento nazionale (nord, centro, sud) di lavoratori non esposti a partire da coorti già disponibili Gennaro, Levis, Ricci INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008

AAA... cercasi volontari* Grazie… valerio.gennaro@istge.it AAA... cercasi volontari* Gennaro, Levis, Ricci INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008

Bibliografia (1) S.Hernberg. ”Negative” results in cohort studies: how to recognize fallacies. Scand J Work Environ Health. 1981; 7:121-6. V.Gennaro, L.Tomatis. Business bias: How epidemiologic studies may underestimate or fail to detect increased risks of cancer and other diseases. Int J Occup Environ Health 2005;11:356–359. http://www.ijoeh.com/pfds/IJOEH_1104_Gennaro.pdf http://www.ijoeh.com/pfds/IJOEH_1104_Contents.pdf  V.Gennaro, L.Tomatis. Fino a quale punto rassicurano gli studi epidemiologici che non evidenziano alcun rischio per la salute? 30°AIE 4–6 ottobre 2006, pag.113, Terrasini (Pa). J. C. Bailar. How to distort the scientific record without actually lying: truth, and the arts of science. Eur. J. Oncol., vol. 11, n. 4, pp. 217-224, 2006 Editorial. Ciao!! SSS.Parodi, V.Gennaro, M.Ceppi, PL.Cocco. Comparison bias and dilution effect in occupational cohort studies. Int J occup Environ Health (2007) Apr-Jun: 13 (2): 143-52. http://www.ijoeh.com/pfds/IJOEH_1302_Parodi.pdf     N. Pearce. Corporate influences on epidemiology. Int. J. Epidem. 2008 37(1):46-53; doi:10.1093/ije/dym270 Gennaro, Levis, Ricci INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008

Bibliografia (2) Registro Nazionale Mesoteliomi, RENAM. http://www.ispesl.it/renam/LineeGuida.asp Mirabelli, Roberti, Gangemi, Rosato, Ricceri, Merler, Gennaro, Mangone, Gorini, Pascucci, Cavone, Nicita, Barbieri, Marinaccio, Magnani, Montanaro.. Survival of peritoneal malignant mesothelioma in Italy: a population-based study. IJC, 2008 Montanaro, Rosato, Gangemi, Roberti, Ricceri, Merler, Gennaro, Romanelli, Chellini, Pascucci, Musti, Nicita, Barbieri, Marinaccio, Magnani, Mirabelli. Survival of pleural malignant mesothelioma in Italy: a population-based study IJC, 2008 Gennaro, Levis, Ricci INCA-CGIL, MIlano 5.12.2008