FOSAMAX™ Once Weekly ACTONEL™ Once Weekly Comparison Trial FOSAMAX™ (alendronato) è un marchio registrato della Merck & Co., Inc, Whitehouse Station, NJ, USA. ACTONEL™ (risedronato) è un marchio registrato della Procter & Gamble Pharmaceuticals.

Introduzione Sia alendronato che risedronato sono i bisfosfonati comunemente utilizzati per il trattamento dell’osteoporosi postmenopausale Sono necessari dati provenienti da studi clinici di confronto diretto per aiutare i medici a prendere decisioni su queste opzioni terapeutiche per le donne in post-menopausa con osteoporosi. Ref 1, p 22, ¶3, L1-4 Ref 2, p 2078, C2, ¶1, L1-3 p 2082, C2, ¶3, L1-5 Ref 3, p 1538, Tables 2,3 Ref 4, p 89, C2, ¶1, L1-4 Ref 5, p 1350, C1, ¶1, L1-8 Ref 6, p 9, C2, ¶2, L1-8 Ref 7, p 109, C2, L3-7 Ref 8, p 1372, C3, ¶3, L1-8 Ref 9, p 393, C1, L5-11 Ref 10, Source A, p 5, ¶4, L1-3 Nel corso dell’ultima decade, i bisfosfonati, per primo l’alendronato e successivamente il risedronato, sono divenuti disponibili per il trattamento e la prevenzione dell’osteoporosi postmenopausale.1 In uno studio fondamentale, il Fracture Intervention Trial (FIT), l’alendronato ha dimostrato aumenti della densità minerale ossea (DMO) e ridotto il rischio di fratture sia vertebrali che non vertebrali nelle donne in post-menopausa con dassa DMO.2,3 Negli studi VERT (Vertebral Efficacy with Risedronate Therapy), il risedronato ha mostrato benefici sulla DMO e sul rischio di frattura.4,5 Entrambi gli agenti sono ora disponibili in formulazioni in monosomministrazione settimanale approvate sulla base di studi che hanno mostrato aumenti della DMO comparabili a quelli osservati con le formulazioni giornaliere di entrambi i farmaci.6,7 Il modo migliore per valutare la rispettiva efficacia dei due farmaci è quello di esaminare l’evidenza proveniente da confronti clinici head-to-head.8,9 Tuttavia, sino ad oggi, nessuno studio ha confronato direttamente le formulazioni in monosomministrazione settimanale di questi agenti, sebbene l’alendronato una volta a settimana sia stato confronato con il risedronato una volta al giorno. Lo studio descritto in queste diapositive ha confrontato gli effetti dell’alendronato e del risedronato in monosomministrazione settimanale;10 questi risultati possono aiutare i medici a prendre decisioni su queste opzioni di trattamento per le donne in post-menopausa con osteoporosi. Tratto da National Osteoporosis Foundation. Physician's Guide to Prevention and Treatment of Osteoporosis. Washington, DC: National Osteoporosis Foundation; 2003; Cummings SR et al JAMA 1998;280(24):2077–2082; Black DM et al J Clin Endocrinol Metabol 2000;85(11):4118–4124; Reginster J et al Osteoporos Int 2000;11(1):83–91; Harris ST et al JAMA 1999; 282(14):1344–1352; McAlister FA et al JAMA 1999;282(14):1371–1377.

Come Agiscono I Bisfosfonati nell’Osteoporosi Microarchitettura e mineralizzazione mantenuta/migliorata Turnover Osseo Densità Minerale Ossea Rischio di Frattura Forza Dell’osso Ref 11, p 2692, C2, ¶1, L1-2, C2, ¶3, L4 p 2695, C1, ¶2, L2-4 Ref 12, p 150, C1, ¶7, L1-6, C2, ¶2, L1-20 Ref 13, p 1694, C1, ¶3, L1-9, C2, L1-5, p 1699, C2, ¶1, L7-10 Ref 14, p 235, C2, ¶2, L1-12 Ref 15, p 1475, C2, ¶,1, L4-7 p 1477, C2, L4-7, C2, ¶6, L3-6, p 1479, C2, ¶3, L14-16 C2, ¶3, L9-14 Ref 14, p 235, Ref 16, p 389, C2, ¶1, L1-3 Il turnover osseo, un principale indicatore del rischio di frattura, è il rapporto tra formazione e riassorbimento osseo. Quando il riassorbimento osseo eccede la formazione, viene perso osso.12 Il principale meccanismo d’azione dei bisfosfonati è l’inibizione del riassorbimento osseo, che risulta in un ridotto turnover.12 Nelle donne in post-menoapusa con osteoporosi, la riduzione della velocità del turnover osseo determina aumenti della DMO.13,14 Sebbene l’aumento della DMO sia associato in modo indipendente ad un ridotto rischio di frattura, è un fattore critico che il nuovo osso formato durante la terapia sia di qualità normale per ottenere maggiore forza e resistenza alle fratture.15,16 Studi istomorfometrici hanno confermato che il trattamento con i bisfosfonati produce nuovo osso di qualità normale, con normale architettura lamellare e mineralizzazione.16 Riassumendo, i bisfosfonati agiscono riducendo il turnover osseo, aumentando la densità minerale ossea ed aumentando la forza dell’osso, giocando quindi un ruolo fondamentale nella riduzione del rischio di fratture.15,17 Sebbene i bisfosfonati possono avere un meccanismo d’azione simile, I risultati dello studio mostrano che i bisfosfonati non sono egualmente efficaci. Tratto da Rodan GA, Fleisch HA J Clin Invest 1996;97:2692–2696; Chesnut CH III et al Am J Med 1995;99:144–152; Garnero P et al J Clin Endocrinol Metab 1994;79(6):1693–1700; Wasnich RD, Miller PD J Clin Endocrinol Metab 2000;85(1):231–236; Chavassieux PM et al J Clin Invest 1997;100(6):1475–1480; Adami S Bone 1995;17(4):383–390.

FOSAMAX™ ACTONEL™ Comparison Trial (FACT) Disegno dello Studio FOSAMAX una volta a settimana vs. ACTONEL una volta a settimana Studio randomizzato, in doppio cieco, doppio placebo, con comparatore attivo 1053 donne in post-menopausa da 78 centri negli US randomizzate (1:1) a: alendronato 70 mg (n = 520) e risedronato placebo o risedronato 35 mg (n = 533) e alendronato placebo Calcio≥1000 mg e vitamina D 400 UI una volta al giorno Per tutte la valutazioni DXA e di laboratorio (DXA a 0, 6 e 12 mesi) sono stati impiegati laboratori centralizzati e centri di Quality Assurance Il FOSAMAX™ ACTONEL® Comparison Trial (FACT) è stato uno studio randomizzato, in doppio cieco, con comparatore attivo che ha valutato1053 donne in post-menopausa in 78 centri negli US. Le pazienti sono state randomizzate 1:1 a ricevere 12 mesi di terapia o con alendronato 70 mg una volta a settima più risedronato placebo una volta a settimana, o risedronato 35 mg una volta a settimana più alendronato placebo una volta a settimana. Le pazienti sono state istruite ad assumere un minimo di1000 mg of calcio e 400 UI di vitamina D al giorno. Un laboratorio centrale ha valutato tutti i dati biochimici. Un centro di quality assurance ha valutato i risultati densitometria a doppio raggio-X (DXA), che sono stati ottenuti a 0, 6 e 12 mesi.10,11 FOSAMAX™ (alendronato) è un marchio registrato della Merck & Co., Inc, Whitehouse Station, NJ, USA. ACTONEL® (risedronato) è un marchio registrato della Procter & Gamble Pharmaceuticals. Ref 10, Source A p 5, ¶3, L15, ¶4, L1-3,7-11, ¶5, L1-3; p 6, ¶2; p 9, ¶1, L1-2 Source B, p 7, Dosage; p 54, #2, ¶1&2 DXA=dual-energy x-ray absorptiometry FOSAMAX™ (alendronate) is a trademark of Merck & Co., Inc, Whitehouse Station, NJ, USA. ACTONEL® (risedronate) is a registered trademark of Procter & Gamble Pharmaceuticals.

Criteri per la partecipazione allo studio Pazienti ambulatoriali non istituzionalizzate 40 anni di età (25 se in menopausa chirurgica) e 6 mesi in post-menopausa Osteoporosi (T-score –2.0) a livello del trocantere , del collo del femore, del femore in toto o della colonna lombare Nessun bisfosfonato entro l’anno precedente o per più di due anni entro gli ultimi cinque anni Nessun estrogeno o analoghi degli estrogeni (SERM) entro i precedenti 6 mesi, o PTH entro l’anno precedente Nessuna alterazione a carico dell’esofago che potrebbe causare un ritardo nello svuotamento (es.: stenosi, acalsia) La popolazione di pazienti era composta da donne ambulatoriali non istituzionalizzate di almeno 40 anni di età (o di almeno 25 anni di età se in menopausa chirurgica) e in postmenopausa da almeno sei mesi. Era necessario che le pazienti fossero affette da osteoporosi, definita come un T-score di almeno –2.0 a livello del trocantere, del femore in toto, del collo femorale o della colonna lombare. Le pazienti sono state escluse se stavano assumendo o avevano recentemente assunto qualsiasi trattamento che potesse influenzare il turnover osseo, compresi i bisfosfonati, entro l’anno precedente lo studio, o per più di due anni entro gli ultimi 5 anni: estrogeni o analoghi degli estrogeni (modulatori selettivi del recettore estrogenico [SERM] come il raloxifene) entro i precedenti 6 mesi o ormone paratiroideo (PTH) entro l’anno precedente. Come raccomandato nella scheda tecnica dell’alendronato, le pazienti con alterazioni dell’esofago che causano un ritardo nello svuotamento (es.: stenosi, acalasia) sono state escluse. Non vi erano altri criteri di esclusione GI. Ref 10, Source A, p 5, ¶4, L3-6; Source B, p 19, n.1; p 19, n.2,3; p 18,h Source C (WPC), p 2, Contraindications Bullet 1 SERMs=modulatori selettivi del recettore per l’estrogeno; PTH=ormone paratiroideo

Endpoint dello Studio Primario Secondari DMO a livello del trocantere femorale a 12 mesi Secondari DMO a livello del femore in toto,del collo femorale e della colonna lombare a 12 mesi Marker biochimici di turnover osseo (BSAP, P1NP, CTx, e NTx urinario) a 3, 6 e 12 mesi Percentuale di pazienti con aumeni della DMO 0% e 3% Modificazione della DMO a livello di tutti i siti a 6 mesi Profilo di tollerabilità e sicurezza, compresa la percentuale di pazienti con qualsiasi evento avverso a carico del tratto GI superiore a 12 mesi L’obiettivo primario di questo studio era di valutare la modificazione percentuale media rispetto al basale della DMO a carico del trocantere femorale dopo 12 mesi di trattamento.10 Gli obiettivi secondari, comprendevano la differenza tra i gruppi di trattamento nella variazione percentuale media rispetto al basale della DMO del femore in toto, del collo femorale e della colonna lombare anteroposteriore (AP) a 12 mesi; la modificazione percentuale media rispetto al basale dei markers biochimici di turnover osseo (fosfatasi alcalina ossea sierica [BSAP], propeptide N-terminale del procollagene di tipo 1[P1NP],C-telopeptide sierico [CTx], e NTx urinario) a 3, 6 e 12 mesi. Altri obiettivi secondari erano la differenza tra i gruppi di trattamento nella percentuale di pazienti con aumenti della DMO di almeno 0% e 3%, la modificazione percentuale della DMO a livello di tutti i siti a 6 mesi e la sicurezza e la tollerabilità globali, compresa la percentuale di pazienti con qualsiasi evento a carico del tratto gastrointestinale (GI) superiore a 12 mesi.10 Ref 10, Source A, p 5, ¶5   p 6, ¶1-5; p 3, ¶5, L2-4 DMO=densità minerale ossea; BSAP=fosfatasi alcalina ossea sierica; P1NP=Propeptide N-terminale del procollagene di tipo 1; CTx=C-telopeptide sierico; NTx=N-telopeptide corretto per la cretinina; GI=gastrointestinale

Metodi statistici Analisi primaria per la DMO Intention-to-treat modificata (mITT) Analisi primaria per markers biochimici Per protocollo (PP) Potenza del 90% per rilevare una differenza dell’1,2% tra alendronato e risedronato al un livello di alfa statisticamente significativo di 0.05 L’analisi primaria di efficacia per gli endpoint relativi alla DMO è stata basata su un approccio intention-to-treat modificato (mITT), che includeva tutti i pazienti randomizzati al farmaco in studio che avevano assunto almeno una dose e avevano una misurazione al basale ed almeno una misurazione nel corso del trattamento. Per i pazienti che si sono ritirati dallo studio, l’ultimo valore in corso del trattamento è stato riportato a tutti i successivi intervalli di tempo.11 L’analisi primaria per i markers biochimici è stata basata su un approccio per-protocollo, senza dati riportati. L’analisi delle esperienze avverse ha incluso tutti i pazienti randomizzati al trattamento che hanno ricevuto almeno una dose del farmaco in studio. Lo studio è stato disegnato per rilevare con una potenza del 90% una differenza dell’1,2% nella modificazione percentuale rispetto al basale della DMO tra alendronato e risedronato ad un livello di alfa statisticamente significativo di 0,05.11 Ref 10, Source B, p 42, ¶7, L1-8; p 43, ¶4, L1-3; p 44, L1-3 p 43, L2-3; p 44, ¶6, L1-5; p 43, ¶1, L1-2; p 8, L2-5

Pazienti coinvolti 79 sospensioni (14.8%) 82 sospensioni (15.8%) 1759 pazienti a screening 706 esclusi 1053 pazienti randomizzati Risedronato 533 randomizzati 527 trattati Alendronato 520 randomizzati 515 trattati 82 sospensioni (15.8%) Eventi avversi clinici=33 (6.3%) Persi al follow-up=14 Trasferiti=4 Consenso ritirato=29 Deviazione dal protocollo=2 Eventi avversi di laboratorio=0 79 sospensioni (14.8%) Eventi avversi clinici=33 (6.2%) Persi al follow-up=9 Trasferiti=3 Consenso ritirato=28 Deviazione dal protocollo=5 Eventi avversi di laboratorio=1 Dei 1759 pazienti screenati, 706 sono stati esclusi dallo studio. Dei rimanenti 1053 pazienti randomizzati, 11 non hanno ricevuto alcun farmaco in studio; di conseguenza vi sono stati 515 pazienti trattati nel gruppo alendronato e 527 pazienti trattati nel gruppo risedronato. Vi sono state 82 sospensioni nel gruppo alendronato e 79 nel gruppo risedronato, la maggior parte delle quali causate da eventi avversi di tipo clinico (33 pazienti in ogni gruppo) o ritiro del consenso (29 pazienti nel gruppo alendronato e 28 in quello risedronato). Dei 464 pazienti che hanno assunto alendronato e dei 481 che hanno assunto risedronato che sono stati inclusi nell’analisi mITT, 438 e 454 pazienti, rispettivamente, hanno completato lo studio.10 Ref 10, Source A, p 9, ¶1,2 + calc: 520–5=515 533–6=527; p 21, Table 1, L1,5-11 + calc: 1053+706= 1759 438 a termine (84.2%) 454 a termine (85.2%)

Caratteristiche demografiche al basale Alendronato 70 mg OW (n=520) Risedronato 35 mg OW (n=533) Totale (n=1053) Età (anni) 64.2 64.8 64.5 Anni dalla menopausa 18.3 18.7 18.5 Razza (% Caucasica) 94.4 96.1 95.3 Disordini tratto GI superiore (%) Frattura dopo i 45 anni* (%) 125 (24) 60 (11.5) 139 (26.1) 66 (12.4) 264 (25.1) 126 (12.0) I gruppi di trattamento erano omogenei per quanto riguarda le caratteristiche demografiche e cliniche al basale. L’età media delle pazienti era di 64,5 anni, ed il tempo medio dalla menopausa era di 18,5 anni. Circa il 95% delle pazienti in ogni gruppo era di razza Caucasica ed una media del 25% in ogni gruppo aveva una storia di un disordine a carico del tratto GI superiore.10 Circa il 12% di tutte le pazienti randomizzate aveva una storia di frattura a carico del femore, della colonna o del polso dopo l’età di 45 anni.10 Ref 10, Source A, p 9, ¶3, L2; p 23, Table 3, L10,19; p 25, Table 4, cont., L3,19 p 9, ¶3, L4-6 *Femore, colonna o polso OW = una volta a settimana (Once Weekly)

T-score della DMO al basale* Sito Alendronato (n=520) Risedronato (n=533) Totale (n=1053) Trocantere –1.58 Femore in toto –1.76 –1.78 –1.77 Collo femorale –2.12 –2.16 –2.14 Colonna lombare –2.26 –2.23 –2.24 Un criterio per l’inclusione in questo studio era un T-score di almeno –2.0 o a livello del trocantere,del femore in toto, del collo femorale o della colonna lombare. Come mostrato in questa diapositiva i T-scores al basale erano simili nei due gruppi di trattamento. Il punteggio medio a livello del trocantere era –1,58 in entrambi i gruppi e i punteggi medi per tutte le pazienti a livello del femore in toto, del collo femorale e della colonna lumbare (AP) erano –1,77, –2,14, e 2,24, rispettivamente.10 Ref 10, Source A p 9, ¶4, L2-3; p 27, Table 5, L2,8,14,20 *punteggi medi

DMO del trocantere Variazione media % Basale Mese 6 Mese 12 5.0 Alendronato (n=464) Risedronato (n=481) 4.5 4.0 p<0.001 3.5 3.4% 3.0 p<0.001 2.5 2.1% 2.0 1.5 1.0 Al mese 12, l’alendronato è risultato del 67% più efficace rispetto al risedronato a livello del trocantere femorale. La modificazione percentuale media rispetto al basale era del 3,4% con alendronato e del 2,1% con risedronato, che rappresenta una differenza tra trattamento dell’1,4% in favore dell’alendronato (IC al 95%: 0,8%–1,9%, p<0.001). L’effetto dell’alendronato si è reso evidente dal mese 6 (p<0.001 vs. risedronato).10 L’alendronato ha soddisfatto quindi l’ipotesi dello studio: l’alendronato avrebbe fornito un aumento maggiore della DMO a livello del trocantere femorale rispetto al risedronato. 0.5 Ref 10, Source A, p 10, ¶1, L1-7 p 6, ¶ 6 0.0 Basale Mese 6 Mese 12 Differenza tra trattamento=1.4 %, p<0.001.

DMO del femore in toto Variazione media % Basale Mese 6 Mese 12 5.0 Alendronato (n=464) Risedronato (n=481) 4.5 4.0 3.5 3.0 p<0.001 2.5 p<0.001 2.2% 2.0 1.5 1.2% 1.0 Al mese 12, l’alendronato è risultato del 92% più efficace del risedronato per quanto riguarda la DMO a carico del femore in toto. Al mese 12, la DMO media del femore in toto è aumentata del 2,2% rispetto al basale nel gruppo alendronato e dell’1,2% nel gruppo risedronato. La differenza tra trattamento era dell’1,1% (IC al 95%: 0,7%–1,4%, p<0.001 vs. risedronato).10 0.5 Ref 10, Source A, p 12, ¶1, L1-6 0.0 Basale Mese 6 Mese 12 Differenza tra trattamento=1.1%, p<0.001.

DMO del collo femorale Variazione media % Basale Mese 6 Mese 12 5.0 Alendronato (n=464) Risedronato (n=481) 4.5 4.0 3.5 3.0 2.5 p=0.005 2.0 p=0.035 1.6% 1.5 1.0 0.9% Al mese 12, l’alendronato è risultato del 78% più efficace rispetto al risedronato a livello del collo femorale. La variazione percentuale media rispetto al basale era dell’1,6% con alendronato e dello 0,9% con risedronato. La differenza tra trattamento a 12 mesi era dello 0,7% (IC al 95%: 0,2%–1,29%, p=0.005 vs. risedronato).10 0.5 Ref 10, Source A, p 13, ¶1, L1-6 0.0 Basale Mese 6 Mese 12 Differenza tra trattamento=0.7%, p=0.005.

DMO della colonna lombare 5.0 Alendronato (n=466) Risedronato(n=481) Variazione media % 4.5 p<0.001 4.0 3.7% 3.5 p=0.002 3.0 2.6% 2.5 2.0 1.5 1.0 Dopo 12 mesi di trattamento, l’alendronato è risultato del 46% più efficace rispetto al risedronato a livello della colonna lombare. Gli aumenti della DMO della colonna lombare erano del 3,7% per l’alendronato e del 2,6% per il risedronato. Questo risultato riflette una differenza tra trattamento dell’1,2% (IC al 95%: 0,7%–1,6%, p<0.001 vs. risedronato).10 0.5 0.0 Ref 10, Source A, p 11, ¶1, L1-7 Basale Mese 6 Mese 12 Differenza tra trattamento=1.2 %, p<0.001.

Risposta della DMO a livello della colonna lombare 100 p<0.001 Alendronato (n=466) Risedronato (n=481) 87% 80 76% p<0.001 60% 60 % di pazienti 41% p<0.001 40 35% 23% 20 La percentuale di pazienti che ha manifestato perdite di DMO a carico della colonna lombare (AP) di almeno il 3% è stata significativamente più elevata nel gruppo risedronato (4%) rispetto al gruppo alendronato (1%) (p=0.008). Per contro, la percentuale di pazienti che ha presentato aumenti della DMO di almeno 0%, 3%, e 5% è stata significativamente più elevata nel gruppo alendronato (tutti i valori di p<0.001 vs. risedronato).10 p=0.008 Ref 10, Source A, p 31, Table 9, L1,2,4,5,6, 11-14 4% 1% –3% 0% 3% 5% Variazione % della DMO

Risposta della DMO a livello del trocantere femorale 100 Alendronato (n=464) Risedronato (n=481) p<0.001 85% 80 68% p=0.002 60 51% % di pazienti 41% p<0.001 40 31% p<0.001 20% 20 I risultati osservati a livelo del trocantere femorale sono risultati simili a quelli della colonna lombare (AP): la percentuale di pazienti che ha manifestato perdite di DMO a livello del trocantere femorale di almeno il 3% era significativamente più elevata con risedronato (11%) rispetto ad alendronato (5%) (p<0.001). Per contro, una percentuale significativamente più elevata di pazienti nel gruppo alendronato ha presentato aumenti della DMO di almeno 0% (p<0.001), 3% (p=0.002) e 5% (p<0.001).10 11% 5% –3% 0% 3% 5% Ref 10, Source A, p 29, Table 7, L1,2,5,6, 11-14 Variazione % della DMO

Marker di Riassorbimento Osseo Alendronato 70 mg OW Risedronato 35 mg OW –20 –20 p<0.001 –40 –40% –40 p<0.001 Variazione media % p<0.001 –53% –55% –60 p<0.001 –60 p<0.001 p<0.001 –74% –80 –80 Data below Ref 10, Source D, P 9, 10 Table 2 P 3 Fig 1A P 12, 13 Table 4 Fig 2A Differenza tra trattamento 13% Differenza tra trattamento 19% –100 A tutti gli intervalli di tempo (mesi 3, 6 e 12), l’alendronato ha determinato riduzioni significativamente maggiori (p<0.001) dei marker di riassorbimento osseo (NTx e CTx) rispetto al risedronato. Le differenze a favore dell’alendronato si sono rese evidenti già al mese 3. I valori di NTx sono stati espressi come nmol (BCE)/mmol (creatinina). Dai valori al basale della media geometrica (ritrasformati) di 44,6 e 41,5, rispettivamente, sono state osservate al mese 12, riduzioni del 53% (alendronato) e del 40% (risedronato). Questo ha rappresentato una differenza tra trattamento del 13% (IC al 95%: –16,6–8,5, p<0.001 vs. risedronato).10,11 I valori al basale della media geometrica (ritrasformati) per CTx erano 357,4 nel gruppo alendronato e 337,1 nel gruppo risedronato. Al mese 12, sono state osservate riduzioni medie del 74% e del 55% con alendronato e risedronato, rispettivamente, che rappresentano una differenza tra trattamento del 19% (IC al 95%: –22,7–15,6, p<0.001 vs. risedronato).10,11 BCE=equivalenti di collagene osseo –100 Basale Mese 3 Mese 6 Mese 12 Basale Mese 3 Mese 6 Mese 12 Alendronato n = 442 429 414 365 449 443 423 382 Risedronato n = 457 449 426 375 459 455 433 387 NTx urinario CTx sierico

Marker di Formazione Ossea Alendronato 70 mg OW Risedronato 35 mg OW –20 –20 –28% –40 p<0.001 –41% –40 Variazione media % –48% p<0.001 p<0.001 –60 –60 p<0.001 –64 % p<0.001 p<0.001 –80 –80 Differenza tra trattamento 13% Differenza tra trattamento 16% –100 –100 Oltre a ridurre i marker di riassorbimento osseo, l’alendronato ha determinato riduzioni significativamente (p<0.001) maggiori dei marker di formazione ossea (BSAP e P1NP) rispetto al risedronato a tutti gli intervalli di tempo (mesi 3, 6 e 12). Nel loro insieme, questi risultati indicano una precoce riduzione globale del turnover osseo già dal mese 3. Dai valori al basale della media geometrica (ritrasformati) di BSAP di 13,9 e 14,3 µg/L nei gruppi alendronato e risedronato, rispettivamente, sono state osservate al mese 12, riduzioni del 41% e del 28%. Questo ha rappresentato una differenza tra trattamento del 13% (IC al 95%: –15.3–9.6, p<0.001 vs. risedronato).10,11 I valori al basale della media geometrica (ritrasformati) del P1NP erano di 46,8 nel gruppo alendronato e di 45,8 nel gruppo risedronato. Al mese 12, i valori medi si sono ridotti del 64% e del 48% con alendronato e risedronato, rispettivamente, rappresentando una differenza tra trattamento del 16% (IC al 95%: –18,9–12,9, p<0.001 vs. risedronato).10,11 Basale Mese 3 Mese 6 Mese 12 Basale Mese 3 Mese 6 Mese 12 Data below; Ref 10, Source D, P 5, Fig 3A Page 14, 15 Table 5 P 6, Fig 4A P 16, 17 Table 6 Alendronato n = 449 441 422 382 447 440 419 378 Risedronato n = 458 454 430 387 459 455 432 387 BSAP P1NP sierico

Esperienze Avverse Numero (%) di pazienti Alendronato 70 mg OW (n=515) Risedronato 35 mg OW (n=527) 1 esperienza avversa clinica 394 (76.5) 399 (76.1) Esperienze avverse serie 45 (8.7) 41 (7.8) Sospensioni a causa di esperienze avverse 33 (6.4) 33 (6.3) Un obiettivo dello studio era quello di valutare i profili globali di sicurezza e tollerabilità in tutte le pazienti che avevano ricevuto almeno una dose di farmaco in studio. Globalmente, una esperienza avversa clinica è stata riportata dal 76% dei pazienti in ogni gruppo di trattamento. Le esperienze avverse serie non sono state comuni, con una percentuale del 9% nel gruppo alendronato e dell’8% in quello risedronato. Trentatrè pazienti in ciascun gruppo hanno sospeso il trattamento a causa di una esperienza avversa.10 Globalmente, non vi sono state significative differenze tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda il profilo delle esperienze avverse di tipo clinico.10 Ref 10, Source A, p 6, ¶3; p 7, ¶5; p 42, Table 16, L2,4 p 42, Table 16, L5,6,8,10, Footnote 3 Table 16, C7 Nessuna differenza significativa tra i gruppi di trattamento

Esperienze avverse a carico del tratto GI superiore Numero (%) di pazienti Alendronato 70 mg OW (n=515) Risedronato 35 mg OW (n=527) 1 Esperienza avversa a carico del tratto GI superiore 116 (22.5) 106 (20.1) Sospensioni per esperienza avversa a carico del tratto GI superiore 13 (2.5) 16 (3.0) Ref 10, Source A, p 43, Table 17, L2,5,8,10 Table 17, C7 Nessuna differenza significativa tra i gruppi di trattamento Esperienze avverse a carico del tratto GI superiore sono state riportate dal 22,5% dei pazienti nel gruppo alendronato e dal 20,1% dei pazienti in quello risedronato.10 Questi eventi hanno determinato la sospensione del trattamento in una minoranza di pazienti: 2,5% nel gruppo alendronato e 3% in quello risedronato. Globalmente, non vi sono state differenze significative tra i gruppi di trattamento per quanto riguarda il profilo delle esperienze avverse a carico del tratto GI superiore.10

Riassunto A 6 e 12 mesi, l’alendronato ha determinato aumenti della DMO significativamente maggiori al trocantere femorale*, al femore in toto*,al collo femorale** ed alla colonna lombare*** rispetto al risedronato Riduzioni maggiori degli indici di turnover osseo (BSAP, P1NP, CTx e NTx urinario) sono state osservate con alendronato rispetto a risedronato a 3, 6 e 12 mesi. Un numero significativamente maggiore di pazienti ha mostrato aumenti della DMO ≥3% a livello del trocantere (p=0.002) e della colonna lombare (p<0,001) con alendronato rispetto al risedronato Globalmente (compreso il tratto GI superiore), il profilo di sicurezza e tollerabilità di alendronato e risedronato sono risultati simili I risultati dello studio FACT hanno mostrato che rispetto al risedronato, l’alendronato ha determinato aumenti significativamente maggiori della DMO al trocantere femorale ed al femore in toto (p<0.001 a 6 e 12 mesi), al collo femorale (p=0.035 al mese 6 e p=0.005 al mese 12), e alla colonna lombare (AP) (p=0.002 al mese 6 e p<0.001 al mese 12 ).10 L’alendronato ha inoltre determinato riduzioni maggiori dei marker biochimici di turnover osseo (CTx,, NTx,BSAP e P1NP) rispetto al risedronato a 3, 6 e12 mesi. 11 Una percentuale di pazienti significativamente più elevata ha presentato aumenti della DMO maggiori del 3% al trocantere femorale (p=0.002) e alla colonna lombare (AP) (p<0.001) con alendronato rispetto al risedronato dopo 12 mesi di terapia.10 Alendronato e risedronato hanno mostrato un simile profilo di tollerabilità e sicurezza, compresa l’incidenza di eventi avversi a carico del tratto GI superiore.10 Ref 10, Source A, p 10, ¶1, L5-7; p 11, ¶1, L5-7; p 12, ¶1, L4-6; p 13, ¶1, L4-6 Source D, p 3, Fig 1A; p 4, Fig 2A; p 5, Fig 3A; p 6, Fig 8 p 29, Table 7, L5; p 31, Table 9, L5 p 19, #6 *p<0.001 ai mesi 6 e12; **p=0.035 al mese 6 e p=0.005 al mese 12; ***p=0.002 al mese 6 e p<0.001 al mese 12

Conclusioni In questo studio head-to-head, alendronato 70 mg OW ha determinato maggiori aumenti della DMO e riduzioni maggiori dei marker di turnover osseo rispetto al risedronato 35 mg OW. Il superiore effetto antiriassorbitivo dell’alendronato è stato osservato già al terzo mese. Questi risultati sono conformi con quelli di precedenti studi clinici e sono importanti per i medici per fare delle considerazioni quando valutano le opzioni di trattamento per le donne in menopausa con osteoporosi. In questo studio head-to-head, alendronato 70 mg OW ha determinato maggiori aumenti della DMO e riduzioni maggiori dei markers di turnover osseo rispetto al risedronato 35 mg OW.10 Il superiore effetto antiriassorbitivo dell’alendronato è stato osservato già al terzo mese, come dimostrato dalle riduzioni dei marker di turnover osseo.11 Questi risultati sono conformi con quelli di precedenti studi clinici9,18 e sono importanti per I medici per fare delle considerazioni quando valutano le opzioni di trattamento per le donne in menopausa con osteoporosi.8 Ref 10, Source A, p 19 #1,2,4 Source D, p 3, Fig 1A; p 4, Fig 2A; p 5, Fig 3A; p 6, Fig 8 Ref 9, p 392, C2, ¶4, L1-4; p 393, C1, L1-4 Ref 17, p 574, C2, ¶1, L2-5 Ref 8, p 1372, C3, ¶3, L1-8 Tratto da McAlister FA et al JAMA 1999;282(14):1371–1377; Hosking D et al Curr Med Res Opin 2003;19:383–394; Cranney A et al Endocr Rev 2002;23(4):570–578.

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FACT (FOSAMAX™ ACTONEL® Comparison Trial) Risultati ad 1 anno Prima della prescrizione consultare le schede tecniche dei prodotti. Merck non raccomanda l’uso di nessuno dei suoi prodotti in modo differente da quanto descritto nella scheda tecnica fornita dalla casa produttrice. Before prescribing, please consult the manufacturers’ prescribing information. Merck does not recommend the use of any product in any different manner than as described in the prescribing information. Copyright © 2004 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. Tutti i diritti riservati. 02-06-FSM-05-I-263-INT Dep. AIFA 11.02.2005 http://www.univadis.it Copyright © 2004 Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ, USA. All rights reserved. 10-05 FSM 2004-W-7082-SS VISIT US ON THE WORLD WIDE WEB AT http://www.merck.com