Terapia farmacologica antipsicotica A che punto siamo ? I. Le ricerche recenti Angelo Barbato Trieste 3 Dicembre 2010

Aree di ricerca Farmacoepidemiologia Studi clinici controllati Studi osservazionali Revisioni di letteratura e metanalisi Trieste 3 Dicembre 2010

Tendenze prescrittive Confronti internazionali Dal 2000 al 2008 dati disponibili per USA, Canada, Australia, Gran Bretagna, Spagna, Olanda Prescrizioni in crescita in tutti i paesi con aumenti da 2 a 6 volte Prevalenza fino al 30‰ annua negli adulti (Canada, 2002) Crescita dovuta esclusivamente all’aumento degli antipsicotici di seconda generazione Gli antipsicotici di seconda generazione raggiungono il 70-90% delle prescrizioni Aumento molto marcato nei bambini, negli adolescenti e negli anziani Aumento in gran parte dovuto alle prescrizioni nei disturbi bipolari e alle prescrizioni ‘off-label’ in medicina generale Verdoux et al. Acta Psychiatr Scand 2010 Trieste 3 Dicembre 2010

L’Italia in controtendenza Prescrizioni di antipsicotici in medicina generale Prevalenza ‰ adulti Trifirò et al. Int Clin Psychopharmacol 2010 Trieste 3 Dicembre 2010

Prescrizione di antipsicotici in Italia nella medicina territoriale e nelle strutture pubbliche Dati 2009 OSMED 2010 Trieste 3 Dicembre 2010

Prescrizione di antipsicotici in Italia nelle strutture pubbliche OSMED, 2008 Trieste 3 Dicembre 2010

Anziani e bambini/adolescenti Prescrizioni di antipsicotici Prevalenza ‰ Clavenna et al. Eur J Pediatr 2007, Trifirò et al. Int Clin Psychopharmacol 2010 Trieste 3 Dicembre 2010

Uso degli antipsicotici nella schizofrenia Tognoni et al. Eur J Pharmacol 1999, Olfson et al. Am J Psychiatry 2009 Trieste 3 dicembre 2010

Confronto tra SGA e placebo Metanalisi degli studi clinici controllati Farmaco N % risposta % risposta placebo NNT (IC) Aripiprazolo 1123 36.2 21.4 7 (5-10) Olanzapina 582 46.6 26.7 7 (5-16) Risperidone 997 56.4 30.4 4 (3-6) Quetiapina 750 43.1 34.1 NV Aloperidolo 1440 29.3 19.5 9 (6-15) Leucht et al. Mol Psychiatry 2009 Trieste 3 Dicembre 2008

Confronto tra SGA e placebo Conclusioni degli autori The relative small absolute difference in responder rates and the medium ES for change of overall symptoms are striking The PANSS total score difference between SGAs and placebo reflects minimal improvement The drug-placebo difference diminishes over time SGAs are no wonder drugs in terms of efficacy The fact that haloperidol arm studies also revealed a moderate effect raises the question whether the effects of antipsychotic drugs have been previously overestimated The asymmetrical funnel plot raises the possibility that studies with negative results have not been published Leucht et al. Mol Psychiatry, 2009 Trieste 3 Dicembre 2010

Confronto tra FGA e SGA Metanalisi degli studi clinici controllati Farmaco N studi N casi Differenza vs FGA ES Clozapina 23 1997 0.52 (IC 0.75, 0.29) Amisulpride 13 1017 0.31 (IC 0.44,0.19) Olanzapina 28 4966 0.28 (IC 0.38, 0,18) Risperidone 34 4173 NS Aripiprazolo 5 2049 Ziprasidone 980 Quetiapina 11 2312 Trieste 3 Dicembre 2010 Leucht et al. Lancet 2009

Confronti diretti tra SGA Metanalisi degli studi clinici controllati su efficacia e tollerabilità Differenze di efficacia inesistenti o molto piccole (massimo ES olanzapina vs ziprasidone 0.29) di dubbio valore clinico Differenze sulla tollerabilità più rilevanti (massimo ES olanzapina vs ziprasidone 0.72) di un certo valore clinico Nella scelta del farmaco le piccole differenze di efficacia hanno scarsa importanza rispetto alle differenze sulla tollerabilità e i costi Leucht et al. Am J Psychiatry 2009, Rummel-Kluge et al. Schizophr Res 2010 Trieste 3 Dicembre 2010

Differenze tra SGA sull’aumento di peso AMI ARI CLO OLA QUE RIS ZIP n=27 NS n=459 +2.9 kg ES 0.68 n=671 +2.1 kg ES 0.39 n=656 +3.9 kg ES 0.42 n=611 n=1173 +2.7 kg ES 0.47 n=2302 +2.4 kg ES 0.53 n=1659 +3.8 kg ES 0.72 n=1446 n=466 n=585 +1 kg ES 0.24 n=383 n=461 Rummel-Kluge et al. Schizophr Res 2010 Trieste 3 Dicembre 2010

Differenze tra SGA sulla colestereolemia AMI ARI OLA QUE RIS ZIP CLO n=89 NS n=31 n=85 n=789 +15.4 mg/dl ES 0.34 n=986 n=1802 +12.9 mg/dl ES 0.50 n=1502 +15.8 mg/dl ES 0.46 n=1433 +8.61 mg/dl ES 0.24 n=754 +16 mg/dl ES 0.33 n=83 +22.3 mg/dl n=767 +8.6 mg/dl ES 0.17 Rummel-Kluge et al. Schizophr Res 2010 Trieste 3 Dicembre 2010

Uso di SGA e disturbi metabolici in pazienti con psicosi Dati farmacoepidemiologici dagli USA: 1988-2002 Reist et al. J Clin Psychopharmacol, 2007 Trieste 3 Dicembre 2008

Mortalità cardiaca in rapporto all’età Persone con disturbi mentali in confronto alla popolazione generale Massachussets (USA) 1998-2000 2.2RR 1.5RR 4.9RR 3.5 RR Parks et al., NASMHPD, 2006

Incidenza di morte cardiaca improvvisa in relazione all’use di farmaci antipsicotici Tennessee (USA) 1990-2005 Ray et al. J Clin Psychopharmacol 2009 Trieste 3 Dicembre 2010

Nel mondo reale Storia di trattamento nella vita di 66 utenti 90% del tempo in terapia farmacologica Politerapia nel 25% dei casi Cambiamenti di prescrizione molto frequenti (fino a 16 farmaci) anche dopo molti anni Incremento costante dei dosaggi nel tempo Scarsa aderenza nel 38% dei casi Cambiamento del farmaco più frequentemente motivato ds efficacia insoddisfacente Discrepanza tra clinici e pazienti sugli effetti collaterali Jonsson et al. Psychiatry Res 2010 Trieste 3 Dicembre 2010

Antipsicotici in età pediatrica Rilevante aumento dell’uso in alcuni paesi (Olanda 3,4‰, USA 7‰) Prescrizioni ‘off-label’ Differenze tra paesi fino a dieci volte Evidenze di efficacia limitate Non indicazioni dalle linee guida Pochi dati sulle conseguenze a luingo termine Effetti dismetabolici più marcati che negli adulti Rani et al. Pediatrics 2008 Trieste 3 Dicembre 2010

Follow-up medio 11 settimane Aumento di peso e rischi dismetabolici in bambini e adolescenti al primo trattamento con farmaci antipsicotici (n=505; età 4-19) Follow-up medio 11 settimane Parametro Olanzapina Risperidone Quetiapina Aripiprazolo Peso +8.5 kg +5.3 kg +6.1 kg +4.4 kg Colesterolo +15.6 mg/dl +3.5 mg/dl +9.1 mg/dl +3.8 mg/dl Trigliceridi +24.3 mg/dl +9.7 mg/dl +37 mg/dl -2.4 mg/dl Christoph et al. JAMA, 2010 Trieste 3 Dicembre 2010

Antipsicotici e disturbi bipolari Efficaci negli stati maniacali acuti con differenze rispetto al placebo relativamente piccole (tasso di risposta 48% vs 31%, ES sui sintomi 0,34) Efficacia nella terapia di mantenimento dimostrata sulla prevenzione delle ricadute maniacali nei pazienti che hanno risposto in acuto Scarsa o nulla efficacia sulle ricadute depressive Combinazione con stabilizzanti suggerita ( dati suggestivi ma insufficienti) Mancanza di dati sulla durata del trattamento Fountoulakis et al. J Affect Dis 2010 Trieste 3 Dicembre 2010