Donazione e trapianto d’organi ASL BRESCIA Corso di formazione per medici di medicina generale Donazione e trapianto d’organi Il paziente con trapianto di rene : “gestione clinica” Silvio Sandrini A.O. Spedali Civili U.O Nefrologia 1

Rene da donatore a ricevente 2

Latero-su iliaca esterna Latero su iliaca comune Anastomosi arteriosa Latero-su iliaca esterna Latero su iliaca comune Termino su ipogastrica Anastomosi venosa Latero-su iliaca esterna Latero sul iliaca comune Ureteroneocitostomia sec Gregoir -Leech Cistotomia sec Politano-lebetter 3

PERCHE’ PROPORRE IL TRAPIANTO DI RENE Rischio di morte tra 23.275 riceventi un primo trapianto da donatore deceduto 4 RA Wolfe et al. N Engl J Med 1999; 341:1725

IL PRIMA POSSIBILE! QUANDO FARE UN TRAPIANTO DI RENE ? 5 Transplantation 2002; 74:1377 5

Tipologie di trapianto TRAPIANTO DA DONATORE VIVENTE TRAPIANTO DA DONATORE DECEDUTO 6

Il trapianto da donatore vivente TEMPO MEDIO PER LA PROCEDURA : Vantaggi rispetto al donatore cadavere programmabile spesso effettuato prima della dialisi (pre-emptive) risultati migliori Chi può essere il donatore consanguineo non-consanguineo (coniuge) TEMPO MEDIO PER LA PROCEDURA : 6 MESI 7

8

Il trapianto da donatore vivente EVITA l’intervallo di ISCHEMIA FREDDA Trapianto da donatore deceduto -singola sala operatoria - prelievo dell’organo - riperfusione dell’organo - conservazione in ghiaccio - rivalutazione su banco pre intervento - trapianto. Trapianto da donatore vivente - due sale operatorie in attività - contemporanea preparazione del ricevente - valutazione dell’organo intervallo prelievo e trapianto: 15-20 ore intervallo prelievo e trapianto: 30 minuti 9 9

Danno da Ischemia e Riperfusione Mancata ripresa funzionale Ritardata ripresa funzionale Comparsa di rigetto acuto Maggiore fallimento del trapianto 10

Il trapianto da donatore deceduto Procedure Inizio dialisi Inserimento in lista trapianto Attesa di trapianto In presenza di donatore anziano (>70 anni) Valutazione bioptica della qualità di entrambi i reni Elaborazione di uno “score” di lesione Idoneità del rene per tx singolo, doppio o nessuno 11

Centro Trapianti di Brescia Probabilità di trapianto per i pazienti in lista di attesa presso il nostro Centro (2000-2009) 100 % 80 60 50% 40 20 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 anni di attesa 12

Assolute HIV positività: non più tra le controindicazioni Controindicazioni attuali al trapianto renale Assolute Neoplasie in atto o non adeguatamente risolte Insufficienza cardiaca ed epatica (cirrosi) Gravi vasculopatie generalizzate Psicopatie non compatibili con un’adeguata compliance Infezione attiva Tossicodipendenza Età anagrafica? HIV positività: non più tra le controindicazioni 13

eseguiti in 32 anni di attività 1979-2011 (n= 1294) Centro Trapianti di Brescia Trapianti di rene da donatore deceduto, eseguiti in 32 anni di attività 1979-2011 (n= 1294) n° trapianti per anno anni 14

Centro Trapianti di Brescia ETÀ media e massima dei donatori durante i 32 anni di attività età donatori età massima 80 80 60 età media 53 40 28 23 20 79 82 85 88 91 94 97 00 03 06 09 12 anni di attività 15

Centro Trapianti di Brescia ETÀ DEI PAZIENTI SOTTOPOSTI A TRAPIANTO DI RENE (1979-2011) età ricevente 80 73 70 massima 60 50 50 media 40 30 20 10 9 79 81 83 84 87 89 91 93 95 97 99 1 3 5 7 11 anni attività 16

Centro Trapianti di Brescia Sopravvivenza globale in 6 successivi quinquenni (1979-2009) 5 10 15 20 25 30 40 60 80 100 1979-83: 11.1% ‘84-’88: 29,3% ‘89-’93: 36,0% ‘94-’98: 55,0% ‘99-’03: 70,0% ‘04-’09: 92,5% % anni di attività 17

From CTS study cancer cardiac infection 18 J Dantal et al NDT 2007; 22 (suppl1): i4-i10

Centro Trapianti di rene di Brescia Cause di 540 fallimenti dopo trapianto di rene osservati in 1296 pazienti (FU: 109±86 mesi) % 19

Centro Trapianti di rene di Brescia Cause decesso dopo trapianto di rene (n° decessi= 160) 35% 13% 31% 20

Centro Trapianti di Brescia Incremento negli anni del numero di pazienti trapiantati seguiti dal Nostro Centro n= 756 (59%) n=508 n= 380 (29%) n=229 n= 160 (12%) 21 21

Esigenze del paziente dopo trapianto Primo periodo (0 - 6 mesi) Avere un trapianto che funzioni “bene” e il più a lungo possibile Secondo periodo (6-12 mesi) + Raggiungere una buona riabilitazione Terzo periodo (>12 mesi) Possibilità di controlli ambulatoriali non disagevoli TORNARE ALLA NORMALITA’ Effetti collaterali dei farmaci 22 22

A chi spetta la gestione clinica del paziente trapiantato? dopo 6-12 mesi Centro Trapianti Centri Dialisi Afferenti monitoraggio clinico di routine monitoraggio della terapia immunosop. problematiche cliniche urgenti controlli urgenti della funzione renale ricoveri per patologia non complessa controllo dell’aderenza alla terapia scelta dei protocolli terapeutici gestione della disfunzione renale (biopsia renale, ecc.) modifica della terapia immunosoppressiva gestione delle complicanze maggiori Qual è il ruolo del medico di MG? rimanere il punto di riferimento del paziente per tutte le problematiche cliniche quotidiane 23

Problematiche più frequenti dopo trapianto: -disfunzione acuta/cronica del trapianto -monitoraggio dei farmaci immunosoppressori -aderenza del paziente alla terapia -complicanze chirurgiche infettive (febbre,…) cardiovascolari (ipertensione art., aritmie, angina etc) neoplastiche (screening …..) ossee (osteoporosi) metaboliche (dislipidemia, diabete) epatiche gastrointestinali (diarrea, …) neurologiche/psichiatriche cosmetiche 24 24

Monitoraggio clinico nel paziente stabilizzato mesi di intervalllo 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 11 12 Funzione renale x x x x x x x x x x x x Livelli ematici x x x x x x x x x x x x Esami generali x x x x Visita ambulatoriale x x x x Ecografia renale x Ecografia addome x …………………

Farmaci immunosoppressivi Steroidi Azatioprina Micofenolato mofetile Ciclosporina Tacrolimus Sirolimus/Everolimus Antimetaboliti Inibitori calcineurine Inibitori mTOR 26

Tossicità- Differenze fra ciclosporina e tacrolimus Diabete Neurotossicità Dislipidemia Ipertensione Gastointestinale Cosmetica Polioma 27

Micofenolato Mofetile vs Ciclosporina: effetti collaterali Cell Cept/Myfortic CsA Diarrea 45% 6% Dolori addominali 23% 11% Anemia 22% 9% Perdita di peso 15% 0% Vomito e nausea 16% 9% Anoressia 10% 6% C Dudley et al. Transplantation 2005; 79:466-475 28 28

Interazioni farmacologiche tra CsA e Tac ed altri farmaci  Grape Fruit Juice  Cimetidine Chloramphenicol  Danazol Vari Fluconazole Itraconazole Voriconazole Antifungini azolici Verapamil Diltiazem Calcio antagonisti  Azithromycin Clarithromycin Erythromycin Macrolidi Effetto sulla concentrazione Farmaco Classe 29

Interazioni farmacologiche tra CsA e Tac ed altri farmaci  Ticlopidine Octreotide St. John’s Wort Dexamethasone  Rifampin Vari Carbamazepine Phenobarbital Phenytoin Anticonvulsanti Effetto sulla concentrazione Farmaci Classe 30

Interferenza farmacologica tra Rapamune e Variconazolo ng/ml 25 20 15 10 5 V-Fend Dose Rapa 2 4 4 5 3 1 0.5 1 (mg/die) 31/01/2005 06/02/2005 10/02/2005 16/02/2005 21/02/2005 28/02/2005 08/03/2005 15/03/2005 31

La febbre -Virali (CMV; HVS; HVZ; influenza...) -Infezione urinarie/pielonefriti -Polmoniti 32

Paziente con febbre, alcuni nostri consigli Esame obiettivo negativo -terapia sintomatica oppure antibiotici a largo spettro -rivedere il paziente dopo 1-2 giorni -se persistenza di iperpiressia severa positivo Invio al P.S. -Protocollo “febbre” presso il P.S. della nostra A.O. 33

Infezioni di interesse clinico nella gestione ambulatoriale del paziente trapiantato Influenza A e B Incidenza: Poco nota, probabilmente simile a quella della popolazione generale Conseguenze Potenzialmente più severa rispetto alla popolazione generale Razionale Il 50-100% dei pazienti risponde alla vaccinazione, ma il titolo anticorpale risulta spesso inferiore a quello atteso. La vaccinazione non sembra causare rigetto o altre complicanze. L’iniezione sottocute è più immunogena della intramuscolare Raccomandazioni Vaccinazione annuale a tutti i pazienti tx Vaccinazione annuale a tutti gli operatori sanitari a contatto con i pazienti tx. (Kasiske et al J Am Soc Neph 2000; 1:S1-S86) 34

Centro Trapianti di Brescia Incidenza di ipertensione arteriosa dopo trapianto di rene % mesi tx 35

Terapia dell’ipertensione arteriosa dopo trapianto di rene 36 A Djamali et al. Clin J Am Soc Nephrol 2006; 1:623 36

Prevalenza della iperlipidemia dopo trapianto di rene % Kasisle BL, Kidney Int. 2002;61:356 37

Chimica e metabolismo delle Statine Statina Via Metabolica Lipofilica Atorvastatina (Torvast) CYP3A4 Cerivastatina (Baycol) CYP3A4 Lovastatina (Mevacor) CYP3A4 Simvastatina (Zocor) CYP3A4 Idrofilica Pravastatina (Pravaselect) not CYP Fluvastatina (Leascol) CYP2C9 CPY=Citocromo P450 38

Fattori che condizionano la concentrazione ematica dei principali farmaci immunosoppressori 39

Schema di uno studio cross-over per testare la bioequivalenza 18-24 volontari sani, anni 18-55; normale peso corporeo; singola dose di farmaco brand e test; misura Cmax, Tmax, AUC 40

41

Procedure Studio restrospettivo condotto presso l’università di Pittsburg Medical Center Pazienti con trapianto di rene o fegato Passati dalla formulazione originaria di Tacrolimus ad una generica dopo 3-6 mesi dal trapianto Tutti con una dose stabile da almeno 15 giorni prima del cambiamento. Dopo la conversione, i pazienti erano seguiti per un massimo di 90 giorni La conversione a generico veniva fatta con una dose 1:1 ed i livelli ematici del farmaco venivano monitorati per mantenere il range terapeutico. 42

Resultati 103 pazienti 746 livelli di tacrolimus furono analizzati 48 trapianti di fegato 55 trapianti di rene 746 livelli di tacrolimus furono analizzati 43

Necessità di modificare la dose di Tacrolimus dopo la conversione Percentuale di pazienti con variazione della dose: 42% Aumento della dose : 51,2% Riduzione della dose: 48,8% 44

Percent of change in the mean of BTLs following generic substitution in patients with a constant dose regimen Kidney recipients (BTLs: 5-7 ng/mL) - 0,87 ng/mL (11,9%) 45

Commenti degli autori E’ possibile passare da un immunosoppressore originario ad un generico con sufficiente sicurezza. Tuttavia, i livelli ematici del farmaco devono essere strettamente monitorati nel periodo successivo al cambiamento. L’uso di un immunosoppressore generico può aumentare la compliance del paziente e quindi migliorare i risultati. Il costo di un monitoraggio più intensivo può mascherare il risparmio derivante dal costo del farmaco, almeno nella prima fase. Il rischio maggiore per il paziente può derivare dal passaggio frequente da un immunosoppressore generico ad un altro senza gli opportuni accorgimenti. 46

La posizione dell’Agenzia Italiana del Farmaco (AIFA) Nota giugno 2011 Evitare interscambi tra farmaco originario ed equivalente I medici prescrittori (MMG) devono attenersi al nome commerciale riportato nella scheda del paziente compilata dal medico specialista I farmacisti devono dispensare sempre e solo il farmaco prescritto dal MMG Si invitano le autorità sanitarie territorial a non far pagare al paziente l’eventuale differenza tra il prezzo di riferimento e quello della formulazione prescritta. 47

Considerazioni conclusive Il paziente trapiantato è un paziente “fragile” e necessita di un monitoraggio clinico complesso. In questo ambito, il ruolo principale spetta al Centro Trapianti, che tuttavia, da solo, non può soddisfare tutte le esigenze cliniche dei pazienti La collaborazione con i medici nefrologi dei centri dialisi afferenti ha migliorato, ma solo in parte, questa problematica assistenziale. Il compito dei medici specialisti (nefrologi), non deve ridurre il ruolo del medico di MG, che deve rimanere sempre il primo punto di riferimento del paziente per tutte le sue problematiche cliniche. 48