ASL TO1 crdf IL VACCINO CONTRO IL PAPILLOMAVIRUS: UNO SGUARDO CRITICO ALL’INFORMAZIONE SCIENTIFICA Dott.ssa Elena GIUBELLINO Farmacista Divisione di Oncologia Medica Presidio Gradenigo, Torino Dott.ssa Eleonora MARRAZZO Farmacista Responsabile C.R.D.F ASL TO1 Visto che sarete chiamati a confrontarvi con il pubblico in merito a questo vaccino, ci è sembrato importante fare chiarezza anche (dal titolo del corso) sull’informazione scientifica fornita dalle ditte produttrici.

OBIETTIVO Analisi dell’informazione fornita agli operatori sanitari e al pubblico rispetto ai dati di letteratura Alla luce della complessità del farmaco e dei numerosi aspetti socio-economico-culturali ad esso legati TESTO SLIDE Dalla revisione dell’informazione fornita agli operatori sanitari e al pubblico, rispetto ai dati di letteratura, ci siamo trovati spesso di fronte a dati confutabili o comunque ancora non del tutto attendibili, soprattutto in relazione al profilo di sicurezza ed efficacia a lungo termine. Inoltre, all’interno del materiale destinato alle mamme, ciò che colpisce è proprio l’associazione tra l’aderire alla vaccinazione e il prendersi cura del futuro della propria figlia, come se volesse creare un senso di colpa nelle mamme che non vi aderiscono e l’inculcare il concetto che solamente la mamma che vaccina la figlia contro l’hpv è una buona mamma. Ci è sembrato che nel materiale esaminato mancassero alcune informazioni fondamentali e la giusta prudenza con cui trattare l’argomento, pubblicizzando il vaccino esattamente comese si trattasse di un prodotto alimentare o un cosmetico, ricorrendo talvolta all’impiego di immagini forti e frasi che incutessero timore.

MATERIALI E METODI Analisi materiale pubblicitario e informativo che le ditte produttrici hanno predisposto sia per Centri Vaccinali e Ospedali, sia per la popolazione Analisi delle informazioni più agevolmente fruibili dal pubblico Analisi dei messaggi chiave trasmessi Confronto di questi messaggi rispetto alle evidenze di letteratura ed ai bollettini indipendenti dell’International Society of Drug Bulletins Abbiamo preso in esame il materiale pubblicitario e informativo che le ditte produttrici hanno predisposto sia per Centri Vaccinali e Ospedali, sia per la popolazione. Abbiamo poi reperito le informazioni più agevolmente fruibili dal pubblico che si trovano sulle principali testate giornalistiche, su rubriche dedicate alla salute di alcune riviste, e sui siti Internet a cui riconducono i principali motori di ricerca italiani. Abbiamo analizzato, all’interno di questo materiale, le informazioni cui viene dato maggior rilievo e i messaggi chiave trasmessi. Infine abbiamo confrontato tutte questi messaggi rispetto alle evidenze di letteratura e ai bollettini indipendenti dell’International Society of Drug Bulletins (ISDB), presso il Centro Regionale di Documentazione sul Farmaco di Torino. L’analisi dei messaggi chiave riportata nel materiale informativo per gli operatori sanitari preso in esame, alla luce del confronto con le evidenze scientifiche, ci ha portati ad alcune considerazioni, che vado ad illustrare:

“In Italia, ogni 7 ore una donna muore di cancro alla cervice …” I dati epidemiologici sulla diffusione a livello mondiale sia del virus HPV che del tumore del collo dell’utero, e ancor di più sui tassi di mortalità, sono molto discordanti Tra i tumori nelle donne, la mortalità per K della cervice uterina è I dati epidemiologici sulla diffusione a livello mondiale sia del virus HPV che del tumore del collo dell’utero, e ancor di più sui tassi di mortalità, sono molto discordanti: la maggior parte degli studi epidemiologici lo colloca al secondo posto come causa di morte per cancro tra le donne nei paesi industrializzati. Altri studi, invece, sostengono che il contributo del carcinoma invasivo del collo dell’utero alla totalità dei tumori diagnosticati tra le donne risulta essere solamente dell’1.6% Per avere un termine di paragone e inquadrare il problema nella sua giusta dimensione, se si confronta il peso della mortalità del cervicocarcinoma con quella del cancro della mammella, essa risulta 25 volte più bassa, e 13 volte più bassa di quella per carcinoma polmonare non a piccole cellule. Sulla base di un plausibile proseguimento del trend favorevole ci si attende un’ulteriore riduzione dei casi, anche perché i frutti di altri interventi, che sono già avvenuti sui fattori che ne influenzano l’incidenza, maturano a distanza di tempo e, quindi, potranno essere raccolti solo nei prossimi anni Sulla base di queste considerazioni, alcuni autori ritengono che il problema del carcinoma della cervice uterina sia, già allo stato attuale, sovrafinanziato e propongono, perciò, di passare fin d’ora, pur in assenza dell’intervento vaccinale, dalla periodicità del Pap-test ogni 3 anni ad uno 5 anni. Gli stessi autori propongono anche di concludere lo screening all’età di 50 anni per le donne che si sono sottoposte regolarmente ad esso, riducendo i costi indotti dalla vasta mole di accertamenti eseguiti nei casi di falsa positività 13 volte più bassa di quella per tumore polmonare non a piccole cellule 25 volte più bassa di quella per K della mammella I Tumori in Italia - Rapporto 2006

“In Italia, ogni 7 ore una donna muore di cancro alla cervice ...” Per quanto riguarda la mortalità, la quota di utero non specificata è così alta che rende tali statistiche inaffidabili Infatti, dall’analisi della letteratura, emerge che nei principali database che vengono utilizzati come fonte nell’analisi dei trend di mortalità (ad esempio il database del World Healt Organisation), viene utilizzato il codice ‘utero, sito non specificato’ I dati sui decessi elabotati dall’Istituto Superiore di Sanità da dati ISTAT, fermi anche questi al 2002, riportano 2693 decessi, con un tasso di mortalità del 9%. Va detto anche che per quanto riguarda la mortalità, la quota di utero non specificata è così alta che rende tali statistiche inaffidabili. Infatti, dall’analisi della letteratura, emerge che nei principali database che vengono utilizzati come fonte nell’analisi dei trend di mortalità (ad esempio il database del World Healt Organisation), viene utilizzato il codice ‘utero, sito non specificato’. Questo significa che una buona parte dei dati epidemiologici utilizzati riguarda le morti per carcinoma dell’utero in generale senza specificare se si tratti della cervice uterina I DATI DI MORTALITA’ CHE SI TROVANO IN LETTERATURA SONO SOVRASTIMATI Una buona parte dei dati epidemiologici utilizzati riguarda le morti per carcinoma dell’utero in generale, senza specificare se si tratti della cervice uterina

“Il vaccino offre una protezione duratura … il follow up a lungo termine è tuttora in corso …” La latenza per l’insorgenza del carcinoma cervicale può essere di decenni I risultati positivi della maggior parte degli studi che hanno orientato i diversi governi nella scelta a favore della vaccinazione si basano sull’applicazione di modelli simulativi e non sperimentali Gli studi sui vaccini in commercio, che ad oggi constano un follow up di 4-5 anni, riportano un periodo di osservazione troppo scarso rispetto al tempo che intercorre tra l’infezione da HPV e l’insorgenza del cancro all’utero . Attualmente l’unica certezza è che la vaccinazione potrebbe ridurre il rischio di lesioni precancerose. Quanto prevenga davvero lo sviluppo del cancro si saprà tra (almeno) una ventina d’anni, quando si comincerà a valutare l’effettiva diminuzione dell’incidenza della malattia nelle ragazze che si stanno vaccinando oggi I risultati positivi della maggior parte degli studi che hanno orientato i diversi governi nella scelta a favore della vaccinazione si basano sull’applicazione di modelli simulativi e non sperimentali. SPIEGARE BREVEMENTE COSA SONO I MODELLI SIMULATIVI: SI BASANO SU PROIEZIONI STATISTICHE CHE “SIMULANO” IL PROCESSO, MA NON SONO DATI CHE DERIVANO DA STUDI CLINICI SUI PAZIENTI (ES.MODELLO DI MARKOVNIKOV).NON ADDENTRARSI PIU’ DI COSI’ Dal momento che i limiti dei risultati dei modelli simulativi dovrebbero imporre molta cautela nell’adozione di una scelta così importante, per raggiungere una sicurezza maggiore occorrerebbe tenere conto di risultati sperimentali anziché di quelli simulati. Ma gli studi sperimentali condotti portano, per il momento, a conclusioni diverse e molto più modeste rispetto ai risultati dei modelli simulativi, che , ad esempio proiettano riduzioni nel numero totale di cervicocarcinomi da 46% al 66% Frazer IH, Cox JT, Mayeaux EJ, et al. Advances in prevention of cervical cancer and other Human Papillomavirusrelated diseases. Ped Infect Dis J 2006; 25: S65-81

“… Il vaccino è ben tollerato …” Il 24 gennaio 2008, l’EMEA ha reso noti 2 report di morte improvvisa in giovani donne (1 in Austria ed 1 in Germania) cui era stato somministrato Gardasil®, con il quale non è stata, tuttavia, stabilita alcuna relazione causale EMEA statement on the safety of Gardasil, 24 January 2008. www.emea.europa.eu/humandocs/PDFs/EPAR/gardasil/ Gardasil_press_release.pdf Negli Stati Uniti, dal 29 giugno 2006 (data in cui è stato autorizzato il vaccino) fino a luglio 2007, sono 3461 le segnalazioni di reazioni avverse riportate dal Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) tra cui 347 gravi (paralisi, sindrome di Giullaume Barré, convulsioni) Vaccine Adverse Event Reporting System in www.medalerts.org/vaersdb Gli effetti indesiderati del vaccino sono, al contrario, riferiti in continuo aumento.

“… Il vaccino è ben tollerato …” La vaccinazione è stata descritta come la più dolorosa tra quelle dell’età evolutiva Il 70% delle persone vaccinate lamenta dolori nella sede di inoculazione Negli stati Uniti, una percentuale di ragazze che varia dal 2% al 13% (a seconda degli studi!), non ha completato il ciclo vaccinale per questa ragione, rendendo vana, di fatto, la vaccinazione Pur omettendo del tutto i dubbi sulla sicurezza a medio e lungo termine, e solo considerando gli eventi più seri e presupponendo un’adesione del 90% alla vaccinazione, dovremo attenderci in Italia, di qui a 30 anni, prima di osservare il benché minimo risultato positivo, più di 3000 casi indesiderati di una certa gravità che i Servizi Sanitari saranno chiamati a gestire. Non dobbiamo trascurare la possibilità che i risultati positivi attesi non si verifichino e che dovremo solo subire i costi e gli effetti indesiderati della vaccinazione

Il ruolo del Pap test … Il Pap test consente di identificare le lesioni precancerose e di intervenire prima che evolvano in carcinoma, ed è perciò un’efficace strategia di prevenzione secondaria Questa peculiare storia naturale della malattia rende la prevenzione secondaria, mediante i programmi di screening, particolarmente efficace nell’identificare le lesioni precancerose e nel trattarle prima che evolvano in cancro, infatti il Pap test consente di identificare le lesioni precancerose e di intervenire prima che evolvano in carcinoma, ed è perciò una efficace strategia di prevenzione secondaria. L’adesione all’invito resta però insufficiente (38%), se confrontata con i livelli raccomandati dalle linee-guida europee e dalla Commissione Oncologica Nazionale (85% del target). Esistono inoltre importanti variazioni geografiche di adesione all’invito, con un trend in decremento da Nord a Sud (46% al Nord, 36% al Centro, 24% al Sud). Franco EL et al. CMAJ 2001;164:1017-1025

Il ruolo del Pap test … Un abbassamento della guardia, potrebbe indurre le donne vaccinate a trascurare l’appuntamento con il Pap test, magari con l’erronea convinzione di essere immuni dalla malattia Un impegno aggiuntivo nel settore dello screening si potrebbe dimostrare mirando a una più elevata adesione al Pap-test da parte della popolazione femminile. I maggiori vantaggi si potrebbero ottenere tramite una più ampia copertura della popolazione bersaglio Si sa, infatti, che al contrario di ciò che si verifica per lo screening del cancro mammario, la popolazione femminile più a rischio è quella che non vi aderisce. Si dovrebbe investire, soprattutto, sull’adesione delle donne più deprivate da un punto di vista socio-culturale, che non sono soltanto a maggior rischio, ma anche quelle che meno partecipano allo screening e meno si sottopongono agli accertamenti in caso di positività. Dovrebbero, perciò, essere anche rintracciati più alacremente i casi positivi che vengono persi di vista

La vaccinazione nel maschio “Quale potrebbe essere l’impatto della vaccinazione dei maschi sulla trasmissione del virus?” I maschi sono il vettore del virus, ma la conoscenza dei fattori di rischio dell’HPV nell’uomo è ancora limitata Da diversi studi è emerso che il non essere circoncisi è stato identificato come un fattore di rischio Dallo slide-kit per le mamme scaricacabile dal sito: www.gardasil.com si legge:“Sia femmine che maschi possono essere contagiati dal papillomavirus” Quale potrebbe essere l’impatto della vaccinazione dei maschi sulla trasmissione del virus? Sappiamo che i maschi sono il vettore del virus, ma la conoscenza dei fattori di rischio dell’HPV nell’uomo è ancora limitata, e la vaccinazione non è stata approvata nei maschi perché su di essi non sono stati condotti sufficienti studi. Alcuni di questi fattori corrispondono a quelli femminile: numero di partners sessuali avuto nel corso della vita e età del primo rapporto sessuale. Inoltre, per il maschio, gioca un ruolo molto importante il fatto di essere circonciso. Infatti, la mancanza di circoncisione è stata identificata come un fattore di rischio. Uno studio apparso a febbraio su “The Journal of Infectious Diseases”, ha analizzato proprio la correlazione tra circoncisione e prevalenza di HPV su una coorte di 379 maschi prevalentemente eterosessuali. Il risultato è stato che la prevalenza dell’ HPV era significativamente più elevata negli uomini non circoncisi

Disuguaglianze nella disponibilità nei Paesi in Via di Sviluppo E’ improbabile che tale vaccinazione, ai costi che attualmente hanno i due vaccini nei Paesi sviluppati, sia sostenibile per le donne di questi Paesi E’ improbabile che i programmi vaccinali gratuiti di Istituzioni come OMS o Organizzazioni Internazionali riescano a coprirne i bisogni Si potrebbe riprodurre, ancora una volta, una iniqua asimmetria di accesso ad una cura dove è più necessaria L’anti-HPV è senza dubbio un vaccino di grande interesse, ma il suo utilizzo solleva una serie di quesiti di non facile soluzione e ripropone in maniera particolarmente stridente la disuguaglianza del diritto alla salute tra le varie aree del mondo e nei Paesi a elevato benessere economico che non garantiscono a tutti l’assistenza sanitaria Ferlay J., Bray F., Pisani P., Parkin D.M., Globocan 2002: Cancer incidence, Mortality and prevalence worldwide. IARC CancerBase No. 5 Version 2.0, Lyon, France:IARC Press, 2004

Hung CF, Wu TC: Improving DNA vaccine potency via modification Occorrono maggiori verifiche in relazione alla possibilità che si possa innescare uno stimolo oncogenico agli altri tipi di HPV Hung CF, Wu TC: Improving DNA vaccine potency via modification of professional antigen presenting cells. Curr Opin Mol Ther 5:20-24, 2003

Conflitti d’interesse dell’industria farmaceutica?? La maggior parte delle analisi costo-efficacia condotte finora è stata finanziata dalle 2 compagnie che commercializzano i vaccini anti-HPV ... Sono ampiamente note le perplessità sull’affidabilità dei risultati degli studi finanziati dall’industria, di cui si è fatto interprete in termini preoccupati anche un recente editoriale del British Medical Journal Non dobbiamo dimenticare le pressioni dell’industria in questo tipo di decisioni, come testimoniò la querelle che intercorse tra AIFA e una delle ditte produttrici (Sanofi Pasteur MSD), che nel dicembre 2006 accusò pubblicamente l’AIFA di un ritardo nella registrazione del vaccino. L'AIFA rispose all’accusa dicendo che, al contrario, le procedure per la commercializzazione del vaccino erano state da tempo avviate ed erano in fase di finalizzazione secondo un piano di condivisione con il Ministero della Salute, le Regioni e il Consiglio superiore di Sanita, e aggiunse anche che, in ogni caso, le Agenzie di valutazione avrebbero il diritto di lavorare in serenità, senza il fiato sul collo. È ormai noto, e lo si è sentito ripetere negli ultimi anni più volte, che gli intrecci fra mercato e salute sono stretti e molto profondi. Marcia Angell, già direttore del New England Journal of Medicine, ha descritto e documentato questo intreccio nel suo libro Farma&Co (Il Saggiatore). E non è stata la sola. Tanti gli attori (industria, ricercatori, medici, istituzioni, agenzie regolatorie, politici, opinion leader o i cosiddetti “esperti”, associazioni di pazienti e di cittadini) e gli strumenti (mass-media, campagne promozionali, informatori farmaceutici, riviste scientifiche, convegni) che hanno permesso di fare, in maniera quasi sempre implicita, della salute un mito da vendere, così da coinvolgere l’opinione pubblica in un gioco di suggestione e di timori tali da renderla dipendente da promesse-paure. La stampa specialistica - che dovrebbe essere al di sopra di ogni sospetto - risulta essere profondamente coinvolta nei meccanismi che tengono in piedi ciò che succede all’interno della produzione della scienza. La stampa e i mass-media svolgono spesso un ruolo profondamente funzionale, e diventano parte integrante del sistema che crea, mantiene e regola ciò che riguarda la comunicazione. E a far sì che essa si trasformi in un incentivo al consumo di farmaci, e alla creazione di dipendenze. Dalla stampa inoltre si evince come l’introduzione di questo vaccino sia stata accolta da molti, medici e stampa, come una vera rivoluzione. A questo entusiasmo iniziale, però, dovrebbe seguire un dibattito di natura scientifica ed etica. Per altri non è eticamente corretto procedere ad una sorta di "sperimentazione" su larga scala rendendo obbligatoria la vaccinazione: nei soli Stati Uniti si tratterebbe di somministrare il vaccino tetravalente a circa due milioni di ragazze senza dati certi di sucurezza ed efficacia. Sembra che dietro il vaccino si sia organizzata una grande sperimentazione di massa, alimentata, come spesso accade, dall’ansia del contagio, dal terrore del cancro, dal disease mongering e dall’interesse economico, facendo anche leva sul ruolo indiscutibile e ineguagliabile che le vaccinazioni storiche previste dalla legge hanno effettivamente avuto nell’eradicazione di patologie come il vaiolo, la poliomielite, la difterite e il tetano. Di fronte a questo scenario ci siamo chiesti: ma era proprio necessaria tutta questa fretta? Infectious Diseases and Immunisation Committee, Canadian Paediatric Society. Human Papillomavirus vaccine for children and adolescents. Paediatrics & Child Healt 2007; 12(7):599-603

Grazie per l’attenzione!